尼达尼布(nintedanib)在小细胞肺癌中的研究

　　基因组扩增成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1)是确定的肺癌亚组中的致癌驱动因素，并预测该患者队列对FGFR1抑制剂的敏感性。FGFR抑制剂尼达尼布（nintedanib）最近被批准用于肺腺癌的治疗，目前正在评估用于小细胞肺癌(SCLC)的治疗。然而，由于尼达尼布耐药的发展，肿瘤可能会复发。因此，我们旨在研究fgfr1驱动的肺癌中获得性nintedanib耐药的分子机制。fgfr1驱动的SCLC细胞系DMS114 (DMS114/NIN)而非两种NSCLC细胞系的慢性nintedanib暴露可诱导多药耐药转运体ABCB1大量过表达。事实上，我们证明了nintedanib是abcb1介导流出的底物和调节剂。重要的是，FGFR1信号轴在DMS114/NIN细胞中仍然活跃，而生物信息学分析表明内皮素- a受体(ETAR)信号轴过度激活。事实上，ETAR抑制通过下调ABCB1的表达使DMS114/NIN细胞对nintedanib重新敏感。PKC和下游NFκB被鉴定为etar介导的ABCB1过度激活的主要下游分子。综上所述，ABCB1需要被认为是尼达尼布（nintedanib）耐药的潜在因素。联合ETAR拮抗剂或改用非abcb1底物FGFR抑制剂是管理肺癌nintedanib耐药的创新策略。

　　FGFR1基因在肺癌中以不同频率被扩增(这取决于SCLC和NSCLC SCC的组织学亚型分别为5.6%和19%)，在所有肺癌亚型的亚组中，FGFR1过表达被证明是一种驱动致癌因子。尼达尼布（nintedanib）是一种小分子FGFR/PDGFR/VEGFR TKI，在临床试验中显示了对肺癌的疗效，并被批准用于肺腺癌的二线治疗。此外，目前正在SCLC的临床评估中。根据对所有靶向抗癌药物的观察，nintedanib治疗肺癌患者是不能治愈的，并且由于获得性耐药的发展导致疾病复发。因此，我们有兴趣阐明fgfr1驱动的SCLC和NSCLC对nintedanib获得不敏感性的分子机制。在生成的三种尼达尼布耐药细胞模型中，SCLC细胞系DMS114/NIN在对多种化疗药物和TKIs不敏感的扩展药物筛选中表现出交叉耐药模式。这种表型类似于多药耐药(MDR)现象，多药耐药通常是基于atp结合盒(ABC)转运蛋白家族(尤其是ABCB1、ABCG2和ABCC1)的多效外排泵的过表达。我们随后的分析证实ABCB1的大量过表达是DMS114/NIN细胞的MDR表型和nintedanib耐药的基础。

　　ABC转运体是一种跨膜蛋白，它能在细胞膜上运输多种物质。它们最重要的功能之一是保护组织免受毒素和外源性物质的侵害。不同的ABC转运子亚型在各种非恶性组织中表达，这些组织在体内起着保护屏障的作用，其中包括大脑微血管内皮层和肠道[30]的上皮内层。abc介导的外排基质包括广泛的生物化合物，也包括化疗药物和靶向抗癌药物，如EGFR抑制剂[31,32]。然而，有关ABC转运体对FGFR TKIs耐药的影响的知识有限。到目前为止，只有泛fgfr /VEGFR抑制剂PD173074和nintedanib逆转abcb1介导的MDR，与我们这里提供的数据一致[33,34]。在目前的研究中，我们证明ABCB1的高表达是fgfr1驱动的SCLC细胞系DMS114获得性nintedanib耐药的基础，而非两个NSCLC细胞系NCI-H1703和NCI-H520。此外，我们还证明了nintedanib是ABCB1的直接底物。重要的是，nintedanib还能够恢复DMS114/NIN细胞、秋水仙碱选择的KBC-1和长春碱选择的KB-V1细胞对其他ABCB1底物化合物的敏感性，从而在联合实验中产生协同效应，特别是在fgfr驱动的背景下。有趣的是，为什么在nintedanib治疗后ABCB1表达上调只发生在SCLC中，而不在两个NSCLC细胞系中。SCLC对抗癌治疗产生化疗耐药性的显著倾向已被描述为-至少部分是由ABC转运体[36]过表达介导的。然而，ABCB1在肺癌中的表达上调似乎并不仅限于SCLC，因为在化疗[37]后的NSCLC中也观察到ABCB1的表达上调。关于靶向小分子抑制剂，肺癌亚型与ABCB1诱导之间没有相关报道。到目前为止，仅在健康细支气管祖细胞中观察到过表达ABCG2介导有效的药物外流。然而，目前尚无ABCB1在肺神经内分泌细胞(SCLC的非恶性对等物)中的表达水平的数据。因此，阐明在DMS114获得性耐药选择过程中ABCB1过表达是否反映了SCLC细胞对nintedanib治疗的类型特异性反应将是有趣的。

　　在临床方面，尼达尼布（nintedanib）作为ABCB1底物的事实可能会削弱其单独治疗肺癌的疗效，而且在其他类型的癌症中也是如此。例如，透明细胞肾癌中ABCB1的高表达可能导致nintedanib治疗无效。此外，血脑屏障上ABC转运体的结构性表达可能限制了nintedanib在中枢神经系统[45]癌中的适用性。相反，尼达尼布（nintedanib）可能在联合治疗方案中发挥MDR逆转剂的作用，从而阻止化疗诱导的耐药。此外，与ETAR拮抗剂联合或转向非abcb1底物FGFR抑制剂是管理肺癌nintedanib耐药的创新策略。微信扫描下方二维码了解更多：