尼达尼布(Nintedanib)疗效的证据

　　特发性肺纤维化(IPF)是一种纤维化间质性肺疾病，具有显著的发病率和死亡率。以前，IPF一直使用免疫抑制治疗;然而，研究表明，这与死亡率增加有关。在过去5年里，有两种疾病修饰剂已获准用于IPF，即吡非尼酮和尼达尼布。尼达尼布（Nintedanib）是一种具有抗纤维化特性的酪氨酸激酶抑制剂，也被证明可以显著减少疾病的进展。科学证据表明，nintedanib对治疗轻、中、重度IPF有效且耐受性良好。现实世界的经验也支持先前进行的临床试验的结果，表明nintedanib对IPF的管理是有效的，并与减少疾病进展有关。胃肠道事件，主要是腹泻，是治疗引起的主要不良事件。近期的实际研究也表明，尼达尼布在肺移植前仍能稳定肺功能，且肺移植后无手术并发症或术后死亡率增加。在这篇综述中，我们将讨论nintedanib在IPF治疗中的临床试验证据和实际经验。

　　尼达尼布（Nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)途径显示出抗血管生成的特性最初作为一种抗肿瘤药物开发，后来认识到尼达尼布具有抗纤维化活性nintedanib在IPF中的作用机制被认为是通过抑制血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子(TGF)-β和VEGF等促纤维化介质，降低成纤维细胞活性。

　　II期TOMORROW (BIBF 1120改善肺纤维化)研究为尼达尼布在IPF患者中的疗效提供了早期证据这是一项多国随机安慰剂对照试验，评估nintedanib在IPF患者中四种不同剂量(50mg每日一次、50mg每日两次、100mg每日两次和150mg每日两次)的安全性和有效性，为期12个月。根据国际共识指南诊断为IPF的患者中，包括4名年龄超过40岁、强迫肺活量(FVC)大于或等于50%、肺一氧化碳扩散能力(DLCO)在预测的30%至79%之间的患者。主要终点为FVC年下降率，随机选取432例患者。接受最高剂量nintedanib (150 mg，每日2次)的患者的FVC下降低于接受安慰剂的患者(0.06 l对0.19 l)，但没有达到统计学意义。其他剂量尼达尼布的FVC下降率与安慰剂相似。该研究中的几个次要终点在每天两次150mg的尼达尼布剂量时确实达到了临床意义。这些研究包括FVC下降10%或200ml的患者减少(nintedanib组为23.8%，安慰剂组为44%)、生活质量改善(使用St George Respiratory Questionnaire (SGRQ)测量)和急性加重的发生率。

　　在TOMORROW研究取得令人鼓舞的结果之后，进行了两项相同的III期研究inpulis -1和inpulis -2是多中心随机双盲安慰剂对照试验，nintedanib剂量为150 mg，每日两次，持续52周。作为主要终点，入选标准与TOMORROW研究相似。两项研究共随机选取1066例患者。在这两项研究中，与安慰剂相比，nintedanib组的FVC下降率显著降低。一项预先指定的主要终点合并分析显示，治疗效果显著，平均差异为109.9 ml/年(nintedanib - 113.6 ml/年vs - 223.5 ml/年)。合并分析还显示，在52周后，nintedanib组中，FVC恶化5%或10%的患者明显减少。与TOMORROW研究相比，inpulis -1和合并分析未能显示与急性加重相关的治疗效果，尽管在inpulis -2中首次急性加重的时间和报告一次或多次加重的患者比例在nintedanib组中较低。类似地，虽然INPULSIS-1和2在健康相关生活质量结果上存在差异，但合并分析并没有显示治疗效果。虽然该研究没有动力进行调查，但没有发现显著的死亡率益处。

　　在TOMORROW试验和INPULSIS试验中，对723名服用尼达尼布（Nintedanib） (150 mg，每日2次)的患者的数据进行了荟萃分析，证实了显著的治疗效果，尼达尼布（Nintedanib）和安慰剂的FVC年下降率分别为- 112.4 ml/年和- 223.3 ml/年在第一次急性加重的时间和与基线SGRQ评分的平均变化上有边际治疗效果。全因死亡率和呼吸死亡率有下降的趋势，但这些结果不显著，可能反映出在12个月期间将其作为终点评估的力度不够。事后分析表明，使用尼达尼布（Nintedanib）可降低IPF急性发作的发生率(经评审委员会证实)，但对急性发作后的死亡风险无影响来自TOMORROW和INPULSIS研究的开放标签延伸的早期证据表明，nintedanib的有益效果可以维持超过12个月。也有人建议，将剂量减少到100毫克，每天两次，对尼达尼布的疗效没有显著影响。微信扫描下方二维码了解更多：