骨髓纤维化鲁索替尼/芦可替尼治疗失败的处理

　　鲁索替尼（芦可替尼）是一种Janus激酶(JAK)-1和JAK-2抑制剂，是美国首个获批用于治疗高、中危骨髓纤维化(MF)的类药物。其他几种JAK抑制剂正在开发中，其中一些目前正在进行3期临床试验。目前可用的JAK抑制剂都不是针对突变体JAK2的;其作用机制是通过下调促炎细胞因子来减弱JAK-STAT信号，而不是选择性抑制疾病克隆。因此，虽然鲁索替尼（芦可替尼）和其他JAK抑制剂在控制脾肿大和减轻体质症状方面有效，但它们在逆转骨髓纤维化或诱导完全或部分缓解方面的益处似乎有限。迄今为止使用鲁索利替尼的经验表明，尽管其对生活质量有有益的影响，但超过一半的患者在2-3年内停止治疗。从目前的角度来看，我们基于个人经验以及对已发表文献的回顾，研究了鲁索替尼在MF患者中“治疗失败”的发生率和原因。我们还讨论了定义和分类鲁索替尼（芦可替尼）失败的挑战，并在几个临床场景的背景下，我们提供了对MF患者鲁索替尼（芦可替尼）后管理的建议。

　　越来越明显的是，半数以上的MF患者在开始这种治疗的前2-3年内停用了鲁索替尼（芦可替尼）。因此，有必要澄清药物停药的原因，并制定一个“治疗失败”的工作定义，特别是在临床试验的背景下，以允许比较不同研究的治疗结果。在这方面，我们强调有必要区分(i)初级治疗耐药，(ii)次最佳反应，(iii)疾病复发，(iv)疾病进展，(v) AEs和(vi)其他原因。值得注意的是，停药可能是由于上述原因中的一个以上，也可能被“混合反应”所混淆，后者意味着同时存在治疗反应和药物中断/停药原因。

　　另一个至关重要的相关目标是明确鲁索替尼“治疗失败”后MF患者的临床结果(包括生存期)以及后续治疗的反应。治疗失败的具体原因与临床结局以及对二线治疗的反应之间的相关性可能表明MF患者之间的疾病生物学方面存在显著差异。这些观察结果可能会为我们的治疗方法提供信息，特别是关于后续治疗选择的侵略性。例如，如果发现鲁索替尼剂量减少/治疗中断不能逆转的孤立晚期细胞减少症的发展与疾病进展或生存差的高风险相关，那么它可能倾向于考虑早期ASCT而不是其他挽救性医疗治疗。

　　鲁索替尼（芦可替尼）停药数据也可能在某些情况下推动初始治疗的选择。例如，在具有显著脾肿大相关症状的中-1风险MF患者中，鲁索替尼可能是缓解症状的适当初始选择。然而，如果该患者被发现存在低风险的分子/突变(例如，ASXL1+/CALR-) 8，预计中位预期寿命将从6年降低到3年。此外，至少有50%的可能性在2-3年内因某种原因停止鲁索利替尼治疗，而且鲁索替尼“失败”后挽救治疗的疗效还没有得到很好的证实。在这种情况下，鲁索替尼（芦可替尼）不太可能提供长期的疾病控制，尽早考虑ASCT，而不是在疾病复发/进展时，可能是必要的。

　　在我们看来，“2013年IWG反应标准”和“2014年ELN-IWG药物治疗试验临床终点”文件为讨论如何定义鲁索替尼（芦可替尼）“真正的治疗失败”提供了一个良好的起点。例如，初始耐药是指在开始治疗的28天内没有任何临床反应。次优反应是指未能在12周内达到最低的临床改善反应或“混合反应”，其中伴随AEs(例如，细胞减少)使临床改善或更好的临床反应复杂化，特别是当鲁索替尼（芦可替尼）剂量减少或治疗中断是必要的。疾病复发表现为先前确认的(临床改善或更好的)临床反应的丧失或白血病转化导致的疾病进展。因其他原因而停用药物将另行考虑。理想情况下，鲁索替尼（芦可替尼）后临床试验对象应根据上述分类进行分层，以便我们了解哪些二线治疗方案最适合特定的临床情况。微信扫描下方二维码了解更多：