鲁索替尼(ruxolitinib)治疗MF的临床资料

　　在骨髓纤维化(MF)患者中发现激活的JAK2V617F突变导致了JAK2抑制剂的开发。第一个进入临床试验的此类抑制剂是鲁索替尼（ruxolitinib）。本文综述了鲁索替尼治疗MF的临床前和临床资料。

　　区域覆盖

　　在Medline上使用“鲁索替尼”、“INCB018424”和“骨髓纤维化”进行文献检索。对MF患者的I/II期研究结果显示，鲁索利替尼可导致脾脏肿大和MF相关症状的持久改善。两项III期试验比较了鲁索替尼（ruxolitinib）与安慰剂和最佳可用疗法，在两项研究中，ruxolitinib均显示了更好的脾脏控制率和症状改善率，另外的分析显示了鲁索替尼（ruxolitinib）治疗的生存获益。鲁索替尼（ruxolitinib）的主要毒性是细胞减少，可以通过调整剂量来控制。最近的报告记录了免疫抑制相关感染的零星病例。鲁索替尼（ruxolitinib）是第一个被批准用于治疗MF患者的药物。

　　专家意见

　　了解预测鲁索替尼（ruxolitinib）反应率和反应持续时间的因素将提高我们管理该药物治疗患者的能力。临床试验将鲁索替尼与在MF中也有活性的新化合物结合，将进一步改善对该病的治疗。

　　鲁索替尼（ruxolitinib）的批准是MF治疗历史上的一个里程碑，因为它是有史以来第一个被批准用于治疗这种疾病的药物。鲁索替尼是治疗MF患者脾肿大及疾病相关症状的有效药物。它对脾肿大的影响是持久的，并改善患者的生活质量和功能(患者行走更多和体重增加)。目前，两项关键的III期试验都有强有力的数据表明，鲁索利替尼治疗可以提高MF患者的生存率。此外，该药物在MF的所有亚群中都有活性，包括不携带JAK2V617F突变的患者。鲁索利替尼的主要毒性是药物相关的细胞减少，可以通过调整剂量进行治疗，很少导致治疗中断。

　　虽然鲁索替尼（ruxolitinib）可以明显改善脾肿大，mf相关的症状和体征，以及生存率，但还有更多需要了解的。我们认为，有几个研究领域对进一步巩固鲁索替尼的作用和改进鲁索利替尼作为MF患者的治疗具有重要意义。

　　确定对鲁索替尼（ruxolitinib）反应的生物标志物对于选择最佳的患者进行这种治疗非常重要。我们已经知道，JAK2V617F突变状态并不能预测ruxolitinib的应答，因为JAK2V617F阴性患者与突变患者具有相同的应答。伴随出现的额外表观遗传和染色质修饰突变，如最近报道的聚乙二醇干扰素-α2a治疗PV和ET50，应该进行探索。同样清楚的是，一些患者对鲁索替尼（ruxolitinib）表现出显著的反应，表现为脾脏体积显著减小，JAK2V617F等位基因负担和BM纤维化减少。如果我们能够解开这些反应显著的患者背后的分子机制，这将有助于我们更好地理解鲁索利替尼在MF中的作用机制，并可能识别反应和反应持续时间的生物标志物。

　　此外，鲁索替尼（ruxolitinib）的应用应探索在低风险疾病患者。低危MF患者的血细胞计数相对保存，无明显的体质症状，很少有症状性脾肿大。在这些患者中使用鲁索利替尼(可能以较低剂量来降低药物相关的细胞减少症的发生率)将标志着从治疗已确诊的晚期症状性疾病向治疗患者防止症状和体征发展的转变。

　　同种异体干细胞移植是目前已知的治疗MF的唯一方法。治疗方案相关的毒性和HLA分型的改善使移植成为比过去更大比例的患者可能的治疗选择虽然ruxolitinib的临床试验只关注于不符合移植条件的患者，但在符合移植条件的患者中，ruxolitinib作为移植前治疗的应用还有待探索。鲁索利替尼治疗可降低脾脏体积，从而延长移植时间，改善移植后的功能。患者可能会改善表现状态，增加体重，身体状况也会更好。已经报道了使用鲁索利替尼的初步经验。一个重要的问题是，有反应的患者是应该在最佳反应时进行移植，还是在他们开始对药物失去反应时进行移植。良好的临床试验将帮助我们更好地确定鲁索利替尼在适合移植的MF患者中的作用。

　　虽然鲁索替尼（ruxolitinib）代表了MF治疗的重要进展，但它显然不是一种治疗选择，随着时间的推移，患者将失去对药物的反应。在对治疗长期稳定反应后，反应丧失可表现为脾肿大恶化、症状恶化和/或细胞减少恶化。人们对这一过程知之甚少。体外数据表明，对ruxolitinib的耐药与JAK2蛋白水平的稳定和升高有关，随后与JAK1和TYK2异二聚，导致JAK2的转位激活和信号转导恢复。停止将细胞暴露在鲁索替尼下会使细胞恢复敏感性。虽然这些结果很有趣，但这种策略仍需要在临床环境中得到证实，并将在即将进行的临床试验中探索(再治疗试验;NCT02091752) 。对鲁索替尼（ruxolitinib）与其他已知在本病中有活性或在临床前模型中显示有活性的药物进行联合试验是非常重要的。目前已知，抑制热休克蛋白90 (Hsp90)导致JAK2降解，化合物如Hsp90 Inhibitors和组蛋白去乙酰化酶6抑制剂55在JAK2介导的MPN动物模型中具有临床前活性。微信扫描下方二维码了解更多：