乐伐替尼和瑞戈非尼的不同作用机制

　　多种激酶抑制剂可用于晚期肝细胞癌 (HCC) 患者。目前尚不清楚瑞戈非尼或乐伐替尼是否调节先天免疫，包括 HCC 中的 Toll 样受体 (TLR) 信号通路。我们进行了实时 RT-PCR 以研究 84 个与 TLR 相关的基因表达水平，并比较了用或不用瑞戈非尼或乐伐替尼治疗的每个肝癌细胞中的这些基因表达水平。为响应瑞戈非尼，分别在 Huh7 和 HepG2 细胞中上调了 9 个和 10 个基因，并且在两种细胞系中仅上调了 CXC 基序趋化因子配体 10。Huh7 和 HepG2 细胞中总共有 14 和 12 个基因被下调，两个细胞系中的两个基因（Fos 原癌基因、AP-1 转录因子亚基和泛素结合酶 E2 N）被下调。响应乐伐替尼，分别在 Huh7 和 HepG2 细胞中上调了 4 个和 16 个基因，并且在两个细胞中上调了两个基因（白细胞介素 1 α 和 TLR4）。Huh7 和 HepG2 中分别有 6 个和 1 个基因下调，两种细胞系中均未下调基因。总之，瑞戈非尼和乐伐替尼影响人肝癌细胞系中的 TLR 信号通路。调节 TLR 信号通路可能会改善难治性 HCC 患者的治疗。瑞戈非尼和乐伐替尼影响人肝癌细胞系中的 TLR 信号通路。调节 TLR 信号通路可能会改善难治性 HCC 患者的治疗。瑞戈非尼和乐伐替尼影响人肝癌细胞系中的 TLR 信号通路。调节 TLR 信号通路可能会改善难治性 HCC 患者的治疗。

　　在 SHARP 试验显示中位总生存期从 7.9 个月提高到 10.7 个月后，索拉非尼是首个获准用于晚期 HCC 患者的全身治疗。目前，瑞戈非尼作为二线治疗药物和乐伐替尼已被批准并证明可以改善晚期 HCC 患者的临床结果。然而，在大多数晚期 HCC 患者中使用这些新药后，中位总生存期仍为约 1 年。因此，仍然需要新的治疗策略来延长晚期 HCC 患者的生命。在本研究中，我们研究了乐伐替尼和瑞戈非尼在人肝癌细胞系先天免疫中的分子机制，以确定这些抗癌药物的作用并支持对新治疗策略的研究。

　　我们观察到与未经处理的细胞相比，用瑞戈非尼处理的 Huh7 和 HepG2 细胞中 CXCL10 表达显着上调。CXCL10 与干扰素调节因子 (IRF) 信号传导相关，并通过激活基质金属肽酶-2 (MMP-2) 表达来增强 HCC 细胞的迁移、侵袭和转移。与未经处理的细胞相比，用瑞戈非尼处理的两种细胞中 c-FOS 和 UBE2N 的表达均显着下调。有趣的是，瑞戈非尼下调 c-FOS 表达，导致 AP-1 激活受到抑制，这在索拉非尼耐药的 HCC 中偶尔会出现。因此，瑞戈非尼可能有效治疗索拉非尼耐药的 HCC。UBE2N 与 NF-κB 信号相关，是乳腺癌转移发生所必需的。

　　与未经处理的细胞相比，用乐伐替尼处理的 Huh7 和 HepG2 细胞中 IL1A 和 TLR4 表达显着上调。IL1A 与 TLR 下游的细胞因子信号转导相关，已成为结肠炎症和癌症的主要驱动因素，并且还与头颈部鳞状细胞癌和胃癌的远处转移和低存活率有关。TLR4 在调节先天性和适应性免疫反应中具有重要作用，在 HCC 细胞中表达并促进 HCC 细胞增殖。

　　瑞戈非尼和乐伐替尼对人肝癌细胞系中的 TLR 信号通路有影响。瑞戈非尼和乐伐替尼在先天免疫方面也有不同的作用。然而，本研究存在一些局限性。首先，因为我们只使用了两种肝癌细胞系；我们应该在体内研究中确认结果。其次，虽然我们观察到基因表达水平的变化，但我们没有看到蛋白质表达水平或下游信号机制。第三，尽管肝细胞是免疫细胞之一，我们没有检查肝细胞和其他免疫细胞之间的相互作用。

　　我们的研究是有限的，但它是我们项目的开始。这些限制可以在未来的研究中得到解决。瑞戈非尼下调 c-FOS 表达，导致 AP-1 激活受到抑制，这在索拉非尼耐药的 HCC 中偶尔会出现。先天免疫反应通路在发挥分子靶向药物对 HCC 的作用方面发挥着重要作用。调节 TLR 信号通路可能会改善难治性 HCC 患者的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：