乐伐替尼(lenvatinib)在晚期实体瘤中的研究

　　这项 1 期研究旨在评估乐伐替尼（lenvatinib）在日本实体瘤患者中每日一次 (QD) 连续口服给药高达 24 毫克时的耐受性、安全性、药代动力学 (PK)、药效学和初步疗效。

　　方法

　　根据传统的 3 + 3 剂量递增设计，患者被纳入两个连续队列（20 或 24 毫克）乐伐替尼的其中一个，周期为 28 天。使用不良事件通用术语标准 4.0 版对不良事件 (AE) 进行分级。根据周期 1 期间的剂量限制性毒性 (DLT) 判断耐受性。当 DLT 的发生率低于 33% 时，该药物被定义为可耐受。

　　结果

　　9 名患者接受了乐伐替尼 [20 mg (n= 3)；24 毫克 (n= 6)]。没有观察到 DLT。最常见的 AE 是血小板减少症、血液促甲状腺激素升高和高血压 (89%)，其次是白细胞减少症、头痛和蛋白尿 (78%)。浓度-时间曲线下面积和最大观察浓度成比例增加剂量。PK 曲线与非日本 1 期研究中的相似。1例平滑肌肉瘤患者显示部分缓解，3例患者病情稳定超过6个月。

　　结论

　　在日本实体瘤患者中，24 毫克 QD 连续剂量的乐伐替尼（lenvatinib）被确定是可以耐受的，具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。

　　这项剂量递增的 1 期研究表明，24 毫克 QD 的乐伐替尼对日本实体瘤患者具有良好的安全性。基于不存在 DLT，乐伐替尼（lenvatinib）的 24 毫克剂量被确定是可以耐受的，并推荐用于日本实体瘤患者的进一步临床研究。

　　安全性与典型的抗血管生成剂相似。特别是，高血压和蛋白尿是常见的 AE。乐伐替尼（lenvatinib）在日本实体瘤患者中的安全性与在非日本的 1 期研究中观察到的相似。高血压通过抗高血压药物得到了很好的控制，没有严重的 AE，蛋白尿通过剂量中断和减少来控制。在这项研究中，血小板减少症被报告为最常见的 AE。在日本之前的 1 期研究中，在 20 毫克 BID 剂量水平的两名患者中报告了 DLT，他们都经历了 3 级血小板计数减少。这可能是由于乐伐替尼的高暴露量（40 毫克/天），因为在本研究中未观察到 3 级血小板减少症。然而，在严重血小板减少症的情况下，在临床实践中应仔细监测血小板。尽管本研究中的 PPE 综合征通常较轻，没有 3 级，但一名患者因 2 级 PPE 综合征而停止研究药物。在这项研究中，三名患者表现出 2 级 PPE；这些患者在开始乐伐替尼治疗后 50、71 和 281 天出现 2 级 PPE，表明乐伐替尼治疗一定时期可导致 2 级 PPE。对患者进行有关 PPE 早期体征和症状的教育对于预防和管理 PPE 综合征可能很重要。

　　PK 参数，包括Cmax和 AUC，以剂量依赖性方式增加。在本研究中，通过胶囊以 24 毫克剂量水平多次给药后，稳态时的平均最大浓度 (Css,max) 和多次给药间隔内的浓度-时间曲线下面积 (AUC(0-τ))分别为 518 ng/ml 和 4140 ng/ml。在欧盟之前的 1 期研究中，24 名患者接受了 25 毫克 QD 剂量的乐伐替尼片剂，中位Css,max和 AUC(0-τ)多次给药后分别为 545 ng/ml 和 4220 ng h/mL。进行了一项临床药理学研究以评估制剂对乐伐替尼 PK 的影响，该研究表明，与片剂制剂相比，胶囊制剂对乐伐替尼的暴露量略低（~10% 至 14%）。这些数据表明，日本患者的 PK 特征与欧盟研究中观察到的相似。

　　CECs 和 CEPs 亚群可以预测疾病或对抗 VEGF 药物的临床反应。乐伐替尼（lenvatinib）减少了 CEP 的数量，但没有减少 CEC。具体而言，c-Kit (+) CEP 比 c-Kit (-) CEP 降低得多，这表明乐伐替尼对 Kit 激酶的抑制有助于总 CEP 降低。血浆蛋白水平的变化可能反映宿主组织对治疗的生物学反应，并且可能是抗肿瘤药物临床活性的有用标志物。乐伐替尼对 VEGF 信号传导的抑制作用已在临床前研究中得到评估；乐伐替尼抑制 VEGF 诱导的人内皮细胞生长。本研究中 VEGF 水平升高表明乐伐替尼抑制了 VEGF 信号通路。由于患者数量较少，因此无法评估本研究中临床结果与生物标志物之间的相关性。

　　尽管疗效不是主要目标，但在日本实体瘤患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性初步证据。在 5 名患者中观察到肿瘤从基线缩小，范围从 -14.9 到 -37.1 %。有趣的是，在 4 名平滑肌肉瘤患者中观察到肿瘤缩小，其中 1 名患者达到 PR。大量药物未能为肉瘤患者提供 PR 或肿瘤缩小。即使是最近批准用于肉瘤患者的分子靶向药物帕唑帕尼，在一项 3 期研究中也只有 6% 的患者表现出最佳的 PR 总体反应。这一事实表明，乐伐替尼可能是一种有效的药物，可诱导实体瘤（包括平滑肌肉瘤）患者的肿瘤缩小。该研究还表明乐伐替尼可以长期给药。在 24 毫克剂量水平下，乐伐替尼的中位治疗持续时间为 209 天，两名患者的治疗持续时间超过 1 年。这可能是由于通过剂量调整和药物治疗实现了有效的疾病控制和可控的安全性。

　　总之，在本研究中，日本实体瘤患者对乐伐替尼（lenvatinib）的耐受剂量高达 24 mg QD。乐伐替尼的安全性和 PK 特征与在非日本人群中观察到的相似。本研究中的 AE 通常可以通过剂量调整和药物治疗来控制。乐伐替尼令人鼓舞的抗肿瘤活性支持乐伐替尼的进一步开发，用于治疗各种实体瘤患者。微信扫描下方二维码了解更多：