小细胞癌转化是奥西替尼(AZD9291)耐药机制之一

　　奥西替尼（AZD9291）是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可使第一代 EGFR TKI 治疗失败的 T790M 突变非小细胞肺癌患者受益。获得对 AZD9291 的抗性是不可避免的，需要探索机制。我们报告了一名患有 EGFR 外显子 19 缺失的晚期肺腺癌女性，在厄洛替尼和化疗失败后接受 AZD9291 治疗。AZD9291 治疗 6 个月后疾病再次进展并伴有肝转移。肝脏病变的再活检显示组织病理学转化为小细胞肺癌，其中包含 EGFR 外显子 19 缺失。因此，小细胞癌转化是AZD9291的潜在耐药机制之一，小细胞癌的治疗方案可能是治疗选择之一。

　　案例报告

　　一名 52 岁非吸烟女性于 2014 年 5 月首次通过计算机断层扫描 (CT) 扫描在肺右上叶发现 2 cm 肿块。然后她接受了右上叶切除术和区域淋巴结清扫术。病理诊断为第2组（9/9）、第4组（4/4）、第7组（7/7）、第9组（0/1）和第10组（6/6）多发转移淋巴结的腺癌（数字。通过扩增难治突变系统（ARMS）检测EGFR外显子19缺失。患者被诊断为右上叶腺癌，分期为 T2N2M0(IIIA)。她接受了吉西他滨加顺铂的辅助化疗。然而，在完成两个周期的化疗后，双肺发现多个微结节。然后她从2014年9月开始接受厄洛替尼治疗，并在1个月内取得了部分缓解。每两个月进行一次定期CT检查，2015年8月，厄洛替尼治疗11个月后发现新的双侧肺部病变。由于再次活检的困难，收集血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 用于 ARM 检测 EGFR 突变。然而，未检测到外显子 19 缺失和 T790M 突变。患者接受培美曲塞加奈达铂化疗。但疾病在两个周期后进展。然后给予多西紫杉醇加贝伐单抗，但疾病再次进展。同时，她有咳嗽和呼吸急促的症状。然后她在化疗失败后于 2015 年 12 月接受了 AZD9291。1个月内患者症状明显好转，CT扫描显示病情明显好转。她继续接受 AZD9291 治疗，直到 2016 年 5 月出现多处肝脏病变，而肺部病变仍稳定。进行了肝活检，组织学分析显示为小细胞肺癌。免疫组织化学染色证实突触素呈强阳性。ARMs分析显示EGFR外显子19缺失，无T790M突变。由于没有足够的组织用于下一代测序分析 (NGS) 测试，因此测试了外周 ctDNA 并检测了 EGFR 外显子 19 缺失、P53 外显子 6 V203L-pTEN 外显子 4 NC82 和 PIK3CA 外显子 10 E545Q 的突变。患者的神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平为113.8 ng/ml，2015年12月AZD9291治疗前为13 ng/ml。然后，除了 AZD9291 之外，患者还接受了依托泊苷和卡铂的治疗。她的 NSE 水平在一个化疗周期后从 113.8 ng/ml 降至 28 ng/ml，然后在第二个周期后降至 10 ng/ml。化疗两个周期后CT检查显示肝脏病变较小，但未达到部分缓解。现在患者正在接受进一步治疗并随访。

　　奥西替尼（AZD9291）是第三代 TKI 之一，能够抑制突变型 EGFR，尤其是在对具有 T790M 突变的第一代 TKI 产生耐药性后。需要确定对 AZD9291 的获得性耐药机制。EGFR突变C797S被报告为的机制之一。Tress 等人对从 AZD9291 治疗的 15 名治疗前 T790M 突变阳性的受试者收集的连续无细胞血浆 DNA 样本进行了液滴数字 PCR，6 名患者在发生耐药性时获得了 C797S 突变。当 NGS 测试时，Her2 或 MET 扩增也可能是多种耐药机制之一。SCLC 转化占对 AZD9291 的获得性抗性的原因之前很少报道。随着越来越多的患者接受奥西替尼（AZD9291）治疗，也有报道称 SCLC 转化为 AZD9291 耐药机制。在 Kim 等人 2015 年发表的阐明对 AZD9291 获得性耐药机制的文章中，发现一名患者为 SCLC 转化。2016年AZD9291治疗期间也报道了另外2例小细胞癌转化。在这里，我们还报告了 AZD9291 治疗 6 个月后发生 SCLC 转化的病例。

　　在第一代 TKI 耐药病例中报道了 NSCLC 小细胞癌转化，并被认为是获得性耐药机制之一。Sequist 等人报告了 11% 的 SCLC 转化率对第一代 TKI 治疗产生抵抗 ，尽管其他报告没有这么高。在某些情况下，神经元特异性肿瘤标志物升高可能表明发生了转化。然而，很少报道 SCLC 转化导致对第三代 TKI 的获得性耐药。在我们的案例中，患者的肝脏肿块在 AZD9291 治疗 6 个月后出现。并且她的NSE水平在AZD9291治疗前是正常的，并且当肝脏肿块出现时，她的NSE水平远高于奥西替尼（AZD9291）治疗后的正常水平。SCLC方案化疗后NSE水平也显着下降。

　　我们的案例也有几个问题需要辩论。首先，患者的 ctDNA 为 T790M 突变阴性，但最终她从 AZD9291 的治疗中受益。我们认为她的 T790M 阴性突变可能是错误的检测结果，因为 ARMS 在 ctDNA 检测中的敏感性较低。她同时阴性的外显子 19 缺失结果有助于说明这一点。Oxnard 等人使用检测 TKI 敏感的 EGFR 突变作为肿瘤衍生循环 DNA 的对照，对 102 名 T790M 阴性血浆患者进行了研究。T790M 和敏感突变均阴性的患者可达到 AZD9291 治疗高达 64% 的 ORR，这意味着假阴性的可能性很高。因此，检测血浆中 EGFR 敏感突变可能有助于解释阴性血浆 T790M 。其次，质疑肝脏病变是另一种原发性肝脏小细胞神经内分泌癌还是组织学转化？我们认为这是一种转化，因为在 AZD9291 治疗后 NSE 水平刚刚升高，再活检病理显示小细胞癌也有 EGFR 外显子 19 缺失。该病例还显示血清 NSE 水平迅速升高，伴随肿瘤进展，这可能表明 SCLC 转化。在 EGFR TKI 治疗期间可能需要注意检测持续升高的 NSE 水平。本例 NGS 检测的外周 ctDNA 显示 P53、pTEN 和 PIK3CA 的突变。我们的 NGS 检测证实了之前的发现，即 TP53 突变约占 SCLC 的 86%。

　　总之，我们推断小细胞癌转化是我们病例对奥西替尼（AZD9291）的耐药机制。我们强调了重新活检的重要性。组织病理学和分子检测都具有意义，因为它可以为患者的精准治疗提供更多的证据。微信扫描下方二维码了解更多：