依维莫司Everolimus阻止了SEGA病变的生长

　　我们前瞻性开放标签研究的最后5年延长8证实了依维莫司在减少SEGA肿瘤负荷方面的持续疗效。长期依维莫司治疗在所有患者中至少有1例阻止了肿瘤生长并减少了SEGA体积。在接受治疗≥5年的患者中，超过60%的患者的主要SEGA出现临床相关（≥30%）降低。　　

　　依维莫司似乎耐受性良好，大多数AE的新发生率在研究期间有所下降。尽管6名患者未完成研究，但他们中没有人因药物相关AE而停止治疗，并且自之前的分析以来没有出现新的安全问题。在当前的研究中，没有患者出现严重的肾功能损害。还值得注意的是，在超过5年的依维莫司治疗过程中，没有患者需要手术干预。考虑到SEGA切除术后34%至58%的患者报告了术后并发症，这一点尤为重要。尽管手术切除以前一直是护理标准，但我们的研究结果支持依维莫司仍然是生长但无症状的SEGA的可行替代方案。　　

　　尽管大多数患者（28名中的18名；64%）的血清中位水平低于或刚好在依维莫司的通常治疗范围(5–15ng/ml)内，但仍发生了观察到的反应。该范围主要基于依维莫司用于免疫抑制的用途。鉴于最初对mTOR抑制剂穿过血脑屏障的能力的担忧，这是值得注意的。较低血清水平的疗效可能导致较少的不良反应和更好的耐受性。TSC患者通常有反映多个器官受累的合并症。与神经外科手术不同，mTOR抑制剂治疗可能会导致其他病变消退，例如血管平滑肌脂肪瘤（肾脏）、血管纤维瘤（皮肤）和淋巴管平滑肌瘤病（肺）。　　

　　在我们研究的初始阶段注意到癫痫控制方面的一些改进。在治疗的前6个月期间，16名具有可用视频脑电图(EEG)数据的患者中有9名癫痫发作频率从基线下降，6名没有变化，1名癫痫发作频率增加。尽管在最终分析中无法获得这些患者的后续脑电图数据，但对整个研究中完成的患者日记的审查表明，在整个研究期间，患者报告的癫痫发作频率与基线相比有所改善。在60个月时，一半的患者（18人中的9人）被认为没有癫痫发作，只有11%（18人中的2人）每天有≥1次癫痫发作，而39%（26人中有10人）和27%（26人中有7人）分别为分别在基线。然而，癫痫发作频率不是该研究的主要结果。观察到癫痫发作频率的改善，　　

　　如前所述，有限的数据表明mTOR抑制剂可能需要持续使用才能维持TSC相关肿瘤的减少。在我们的研究中，在1名先前符合治疗成功标准（SEGA体积减少75%）并随后停用依维莫司的患者中观察到SEGA再生。在发现SEGA再生后5个月后重新开始研究药物（第18个月病灶体积从0.47cm3增加到1.31cm3在第24个月），并且在第60个月的最后一次放射学评估中，患者比基线减少了89%。不幸的是，2个月后，该患者在睡眠时癫痫发作并因抽搐和随后的体位性窒息死亡。该患者既往有室性心律失常和癫痫病史。　　

　　神经精神疾病在TSC中很常见，虽然在我们研究的扩展阶段没有进行神经心理学测试，但我们在治疗6个月后的初步分析发现，在24名具有可用神经精神数据的患者中，神经精神测量没有变化。然而，应该指出的是，由于自闭症和其他行为障碍，许多测试受到阻碍。　　

　　之前曾在TSC患者中报告过白质异常。为了检查我们患者中白质的扩散特性，我们对20名患者进行了一项辅助研究，这些患者在我们研究的初始阶段后可获得弥散张量成像数据，但不是用于本最终分析。在12至18个月后，在内囊、胼胝体和膝关节区域的各向异性分数与基线相比发生了显着变化。 对于组合的感兴趣区域，分数各向异性平均增加了0.04(p<0.01)。这一证据表明，在TSC患者中，依维莫司可能会改变大脑中的白质特性。　　

　　除了缺乏上述长期弥散张量成像、视频脑电图和神经心理学数据外，我们研究的局限性还包括它是一项开放标签、非随机、单臂研究，在单个中心的患者相对较少。然而，在更大的多中心、III期、安慰剂对照EXIST-1试验(NCT00789828)中证明了类似的疗效和安全性。在EXIST-1试验中，初始分析包括直到最后一名随机化患者接受治疗6个月的数据。然后，所有留在研究中的患者在延长阶段接受长达4年的开放标签依维莫司治疗。最近发表的一项中期分析，包括111名接受≥1剂依维莫司的患者，也证明了对SEGA肿瘤减少的持续疗效。　　

　　包括初级阶段和扩展阶段，患者暴露于依维莫司的中位时间为29.3个月，这与我们研究的先前长期分析中报告的暴露量相似。大约47%的患者（76名中的36名）在96周（~22个月）时经历了具有临床意义的SEGA体积减少（≥50%）；这与我们研究中50%的患者在24个月时达到相同的反应非常相似。我们预计来年EXIST-1研究扩展阶段的结论将进一步支持这项最终≥5年分析的结果。　　

　　结论:据我们所知，这是评估mTOR抑制剂治疗TSC患者的最长前瞻性临床试验。在>5年的治疗中，依维莫司阻止了SEGA病变的生长。没有患者进展到需要手术干预。长期使用没有明显的限制性毒性，也没有观察到对患者生长或成熟特征的影响。依维莫司Everolimus在长期治疗与TSC相关的SEGA中似乎是安全有效的。详情请扫码咨询：