慢性淋巴细胞白血病患者使用较低剂量依鲁替尼/伊布替尼的研究

　　依鲁替尼（伊布替尼）非常有效，以 420 mg/d 的剂量用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。我们之前已经证明在 1 个依鲁替尼周期后 CLL 细胞中布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 蛋白水平下降，这表明在第一个周期后可以降低依鲁替尼剂量而不会失去生物学效应。为了验证这一假设，一项试点研究 (NCT02801578) 旨在在三个 28 天的周期内系统地减少同一位 CLL 患者的依鲁替尼剂量。在最初的 420 mg/d 周期后，第 2 周期的剂量减至 280 mg/d，然后在第 3 周期减至 140 mg/d。11 名患者开始研究治疗，9 名患者完成了 3 个周期。比较了不同剂量依鲁替尼的血浆和细胞内药代动力学 (PK)、BTK 占有率和药效学 (PD) 反应。依鲁替尼的血浆和细胞内水平呈剂量依赖性，即使最低剂量也足以占据平均超过 95% 的 BTK 蛋白。一致地，在第 3 个周期中使用 140 mg/d 依鲁替尼维持了 BTK 下游信号传导抑制，并且在 3 个周期中总蛋白和磷酸化 BTK（Tyr223）蛋白水平有相当的降低。血浆趋化因子 CCL3 和 CCL4 水平（被认为是依鲁替尼反应的生物标志物）的降低在 3 个周期内相似。这些 PK/PD 数据表明，在标准 420 mg/d 剂量的依鲁替尼 1 个周期后，可以减少剂量而不会失去生物活性。需要系统地评估较低剂量的临床疗效。

　　该项目的起源基于两个前提。首先，在依鲁替尼的 1 期试验期间，较低剂量（2.5 和 5 毫克/千克）导致的 BTK 占用率与测试的最高剂量（12.5 毫克/千克）相似。1 个周期的全剂量依鲁替尼导致 BTK 转录物和蛋白质水平下降。该试点研究的数据表明，以 420 毫克/天的标准剂量在 1 个周期后降低剂量会导致 CLL 细胞中的生物学和分子后果与标准剂量相似。这些观察结果强调需要对较低剂量的依鲁替尼进行临床评估。

　　尽管我们计划在一项前瞻性临床试验中评估依鲁替尼的剂量降低，但有几项证据表明，在标准剂量的 1 个或多个周期后，三分之二或三分之一的剂量在临床上是有效的。例如，在 2.5 至 12.5 毫克/公斤/天的剂量范围内对依鲁替尼（伊布替尼）进行的 1 期测试期间观察到类似的反应率，表明较低的依鲁替尼剂量与标准的 420 毫克/天剂量一样有效，只要足够保持 BTK 占用水平。

　　依鲁替尼（伊布替尼）的实际经验进一步支持了这一观点。美国一项对 197 名 CLL 患者在 5 年内进行的多中心回顾性分析发现，减少依鲁替尼剂量不影响无进展生存期 (PFS) 或总生存期 (OS)。英国 CLL 论坛报告了 315 名需要减少剂量的患者中 26% 的类似发现。在减少剂量和标准剂量队列中，无病生存率（两者均为 90%）和 OS（90% 与 92%）相似。同样，瑞典的一项研究报告称，依鲁替尼剂量减少持续 3 个月以上的患者与剂量未改变或仅短暂减少的患者之间的 PFS 或 OS 没有差异。此外，在波兰研究中，减少依鲁替尼剂量（主要是由于 AE）并未对 165 名患者的结果产生负面影响。我们的试验数据与这些报告一致，在研究后 1 年，9 名患者中有 8 名维持低于 420 毫克/天的依鲁替尼剂量，其中 7 名维持在 140 毫克/天，1 名维持在 280 毫克/天。总的来说，这些真实世界的研究表明，在全球范围内，依鲁替尼不耐受导致医生和患者减少剂量，而不会对 PFS 和 OS 产生负面影响。重要的是要注意，虽然剂量减少似乎对 OS 和 PFS 没有有害影响，但药物中断超过 8 天会对临床结果产生不利影响。依鲁替尼结合的 BTK 不可逆地失活；然而，更长时间的中断可能会导致不受依鲁替尼结合的 BTK 蛋白的新合成。此外，将初始周期维持在 420 mg/d 似乎很关键，因为最近的一份报告表明，从低于 420 mg/d 的剂量开始导致 PFS 较差。目前的数据与这一观察结果一致，因为从全剂量依鲁替尼开始导致几乎完全（> 98％）的占用，这将作为共价结合的结果保持。在随后的周期中，减少的剂量可能足以与任何新合成的 BTK 分子结合。相比之下，以减少的剂量开始可能无法提供足够的药物来中和细胞 BTK。

　　我们的结果为在较低剂量的依鲁替尼（伊布替尼）下获得这些等效的生存结果提供了科学依据。这项试点研究仅针对 CLL，并且因为依鲁替尼还被批准用于其他恶性肿瘤，例如套细胞淋巴瘤和 Waldenstrom 巨球蛋白血症，以及慢性移植物抗宿主病，我们的结果也可能与这些情况相关。较低剂量可能会减轻服用依鲁替尼的患者的 AE，减少与治疗相关的经济负担，并为基于实验室的合理组合策略提供更多途径。

　　总之，目前的 PK/PD 研究表明，在以 420 mg/d 的处方剂量进行 1 个周期后，可以在后续周期中减少依鲁替尼（伊布替尼）的剂量而不会损失生物活性。计划进行一项更大、更全面的临床终点研究，包括正式反应评估以及 PK/PD 调查和同意患者的淋巴结活检，并且需要在 420 mg/d 的 1 个周期后减少依鲁替尼（伊布替尼）剂量之前进行CLL 患者的护理标准。微信扫描下方二维码了解更多：