卡博替尼(cabozantinib)用于治疗一线治疗进展后的转移性肾癌

　　卡博替尼（cabozantinib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，最初在甲状腺髓样癌中显示出活性，最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗一线治疗进展后的转移性肾细胞癌。

　　在 METEOR 试验中，卡博替尼在所有三个终点均显示出显着改善的疗效；以依维莫司作为活性对照物的随机试验中的缓解率、无进展生存期和总生存期。在 CABOSUN 试验中，卡博替尼在 RCC 的一线环境中也显示出活性。该研究将未经治疗的转移性 RCC 患者随机分配至卡博替尼或舒尼替尼，前者显示无进展生存期改善，这是主要终点。鉴于卡博替尼的初步疗效和独特的作用机制，未来有望用于其他恶性肿瘤的适应症。

　　卡博替尼（cabozantinib）的临床应用将在当前 RCC 竞争治疗格局的背景下得到解决。

　　卡博替尼首先在乳腺癌、肺癌、甲状腺髓样癌 (MTC) 以及前列腺癌的小鼠癌症模型中进行研究。甲状腺髓样癌的 I 期剂量递增试验得出结论，根据盐形式的分子量，最大耐受剂量为每天 175 毫克，相当于 140 毫克游离基药物，因此推荐的 II 期剂量为每天 140 毫克称为 Cometriq 的市售制剂。随后的 III 期研究确定了 MTC 的 140 毫克剂量，并导致其 FDA 批准该适应症。

　　在晚期肾细胞癌中，卡博替尼首先在大量预处理的患者中进行了临床研究，并显示出有希望的活性，部分反应率为 28%。25 名患者参加了这项 I 期研究，所有患者至少接受过一种治疗，其中 88% 接受过抗 VEGF 治疗（14 名患者正在服用舒尼替尼），50% 接受过三种或更多治疗。

　　卡博替尼的剂量为每天口服 140 mg，这被确定为最大耐受剂量。根据 Heng 标准，25 名患者中有 21 名处于中等风险组，3 名处于不良预后类别，只有 1 名处于有利风险类别。本研究中的反应率非常有希望，7 名 (28%) 实现部分反应，13 名患者病情稳定 (52%)。只有一名患者 (4%) 出现疾病进展。中位无进展生存期为 12.9 个月，中位总生存期为 15.0 个月。四名患者有骨转移，其中四分之三表现出客观反应。两名患者出现骨痛，卡博替尼在两者中均能显着缓解症状。在这个比较初步的基础上，但在晚期 RCC 的药物相互作用试验中观察到了有希望的疗效，因此形成了 III 期注册试验的计划。60 mg 的剂量水平是根据在转移性前列腺癌中进行的剂量递减试验选择的，该试验显示出相当的疗效和更好的耐受性。

　　在接受 VEGFR 抑制剂治疗的晚期 RCC 患者中进行了一项关键的 III 期研究。要求患者具有明确的细胞成分、0-2 的体能状态以及足够的肝、肾和骨髓功能。在这项开放标签、随机 3 期试验中，患有晚期或转移性透明细胞肾细胞癌、可测量疾病且既往接受过一种或多种 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗的成年患者随机接受每日口服 60 毫克卡博替尼，或每天一次 10 毫克依维莫司。分层因素包括纪念斯隆凯特琳癌症中心风险组和先前使用 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗的次数。次要终点包括客观反应率和安全性。

　　卡博替尼治疗导致无进展生存期的统计学显着改善（HR 0·51 [95% CI 0·41–0·62]；p<0·0001）和 17% [95% CI 13– 22%]，而根据独立放射学审查，依维莫司为 3% [95% CI 2% -6 %] (p<0·0001)。卡博替尼的中位 PFS 为 7.4 个月，而依维莫司为 3.8 个月。上次报告的 OS 和安全性的中位随访时间为 18·7 个月。卡博替尼的中位总生存期为 21·4 个月（95% CI 18·7–不可估计），依维莫司为 16·5 个月（14·7–18·8）（风险比 [HR] 0·66 [95% CI 0·53–0·83]；p=0·00026）。

　　主要的不良事件反映了卡博替尼的抗 VEGF 活性。最常见的 3 或 4 级不良事件是高血压 15%、腹泻 13%、疲劳 11%、手足综合征 8%、贫血 6%、高血糖 1% 和低镁血症 5%。卡博替尼组 130 名 (39%) 患者和依维莫司组 129 名 (40%) 患者发生了 3 级或更严重的严重不良事件。卡博替尼组发生 1 例治疗相关死亡，病因不明，依维莫司组发生 2 例死亡（1 例曲霉感染和 1 例吸入性肺炎）。其他显着的副作用包括发音困难、口腔炎、头痛、头晕、皮疹、转氨酶升高、血清肌酐升高和甲状腺功能减退。

　　除了支持治疗和症状控制外，减少剂量是控制毒性的有效方法。卡博替尼（cabozantinib）的剂量水平为每天 40 毫克和每天 20 毫克。值得注意的是，METEOR 研究中约有 60% 的患者需要继发于副作用的剂量减少。微信扫描下方二维码了解更多：