来那替尼/奈拉替尼加曲妥珠单抗优于帕妥珠单抗加曲妥珠单抗

　　拉帕替尼 (L) 加曲妥珠单抗 (T)，对雌激素受体 (ER)+ 肿瘤进行内分泌治疗，但没有化疗，在 HER2+ 乳腺癌 (BC) 新辅助试验中产生了有意义的反应。不可逆/泛 HER 抑制剂来那替尼 (奈拉替尼) 已被证明比拉帕替尼更有效。然而，与帕妥珠单抗 (P) + 曲妥珠单抗或拉帕替尼 + 曲妥珠单抗（无化疗）相比，来那替尼+曲妥珠单抗 的疗效仍然鲜有研究。为了解决这个问题，携带 HER2+ BT474-AZ (ER+) 细胞和 BCM-3963 患者来源的 BC 异种移植物的小鼠被随机分配到赋形剂、来那替尼、曲妥珠单抗、P、来那替尼+曲妥珠单抗或 P+曲妥珠单抗，同时对 BT474- AZ。确定肿瘤消退/进展时间和发生率/完全反应时间(CR)。通过短期治疗肿瘤的免疫组织化学和蛋白质印迹评估关键 HER 通路和增殖标志物的变化。

　　在 BT474-AZ 模型中，虽然所有来那替尼、P、曲妥珠单抗、来那替尼+曲妥珠单抗 和 P+曲妥珠单抗治疗的肿瘤都消退，但来那替尼+曲妥珠单抗 治疗的肿瘤消退得比 P、曲妥珠单抗 和 P+曲妥珠单抗 快。此外，来那替尼+曲妥珠单抗优于单独使用来那替尼和 曲妥珠单抗在加速CR。

　　在 BCM-3963 模型中，它对曲妥珠单抗、P 和 P+曲妥珠单抗无效，而来那替尼 (奈拉替尼) 和来那替尼+曲妥珠单抗产生 100% CR，与来那替尼相比，来那替尼+曲妥珠单抗 加速了 CR。Ki67、磷酸化 (p) AKT、pS6和 pERK 水平主要受来那替尼和来那替尼 + 曲妥珠单抗抑制，但不受曲妥珠单抗、P 或 P +曲妥珠单抗 抑制。磷酸化 HER 受体水平也受来那替尼和来那替尼 +曲妥珠单抗 显着抑制，但不受 P + 曲妥珠单抗 或拉帕替尼 + 抑制曲妥珠单抗。我们的研究结果确定了来那替尼 与曲妥珠单抗组合的疗效，并支持临床试验以研究来那替尼 +曲妥珠单抗联合或不联合化疗在 HER2+ BC 新辅助治疗中的疗效。

　　除了 HER2 之外，来自其他 HER 成员的信号传导对于激活 HER 通路也很重要，我们之前报道过将 HER1 抑制剂（例如吉非替尼）与 HER2 mAb T 和 P 组合进一步增强了抗肿瘤功效并加速了肿瘤根除。因此，与其他目前批准的小分子药物相比，包括双重 HER1/2 TKI 拉帕替尼和选择性药物拉帕替尼 HER2 TKI tucatinib，我们在追求治疗真正对 HER2 成瘾的肿瘤方面处于更好的位置，尤其是单独使用 HER2 靶向治疗，无需化疗。HER2-嗜肿瘤与高水平HER2的相关联并显示在HER2完整的功能依赖性，并且缺乏在下游信号传导途径的关键部件，如PI3K / AKT途径（例如，遗传和/或功能的像差PIK3CA突变）。事实上，最近的一项临床前研究表明，具有强效 H1047PIK3CA突变的 HER2 阳性乳腺癌 PDX 模型的消退只能通过将依维莫司添加到来那替尼来实现，而不是单独使用来那替尼。此外，富含 HER2 的肿瘤的抗 HER2 敏感性相对高于其他亚型，研究表明，富含 HER2 的亚型更有可能从单独使用不使用化疗的 HER2 靶向治疗中获益。实际上，无论是在本研究中使用的BT474和BCM-3963异种移植物模型是高度HER2扩增的和HER2依赖性与HER2富集固有亚型。BCM-3963 模型包含野生型PIK3CA，而 BT474 模型包含功能较弱的PIK3CA突变 (K111N)，这不会危及其对 HER2 的功能依赖性。

　　我们最近通过新辅助试验报告了拉帕替尼+T，如果 ER+ 进行内分泌治疗，但没有化疗，在 HER2+ 乳腺癌中产生有意义的反应。来那替尼在早期设置中的功效，尤其是与 T 组合，以及它与 P + T 或拉帕替尼 + T 的比较，尤其是在没有化疗的情况下，尚未仔细探讨。在这项研究中，我们使用不同遗传背景的 ER+ 和 ER- HER2+ 乳腺癌异种移植模型，证明了来那替尼，单独或与 T 联合使用，两种具有互补作用机制的靶向药物，在实现肿瘤消退和与 T 和 P 相比，单独或一起根除。在临床上，在局部晚期 HER2+ 乳腺癌患者中比较来那替尼、曲妥珠单抗或联合化疗的 FB-7 新辅助试验显示，与单药相比，来那替尼+曲妥珠单抗在数值上的 pCR 率更高。与 未接受内分泌治疗的 HR+ 肿瘤相比，来那替尼 + 曲妥珠单抗在激素受体 (HR) 阴性肿瘤中产生显着更高的 pCR 率 (P= 0.001)。

　　在这项研究中，我们共同确定了来那替尼 (奈拉替尼) 单独或与曲妥珠单抗一起根除 HER2 扩增乳腺癌的治疗潜力。此外，我们的数据提醒人们注意将抗 HER2 药物（如来那替尼和曲妥珠单抗）与互补作用机制相结合以更有效地治疗 HER2 扩增的乳腺癌和规避耐药性的基本原理。重要的是，这种治疗组合可能在无新辅助化疗的情况下有效治疗高度 HER2 成瘾的肿瘤，从而避免不必要的化疗带来的毒性，而不会危及患者的预后。微信扫描下方二维码了解更多：