增强来那替尼(neratinib)抗肿瘤活性的药物

　　人类表皮生长因子受体 (EGFR) 2 (HER2) 在约 25% 的乳腺癌中过度表达/扩增，EGFR 在高达 76% 的患者中过度表达并在高达 24% 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 中扩增.在这里，我们旨在确定可能增强来那替尼（neratinib）对 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 的抗肿瘤活性的抑制剂。通过进行无偏见的高通量 RNA 干扰筛选，我们将 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 确定为两种潜在的抑制协同经典途径。我们证实依维莫司（mTOR 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）在不依赖锚定的生长条件下增强了来那替尼的组合抗增殖作用（p< 0.05)。与单一药物来那替尼（neratinib）相比，联合疗法显着增强了 SUM190 HER2+ 乳腺癌（来那替尼加依维莫司，77%；来那替尼加曲美替尼，77%；p< 0.0001）和 SUM149 TNBC（来那替尼加依维莫司，71%；来那替尼加曲美替尼，81%；p< 0.0001) 异种移植模型。与单药来那替尼、依维莫司或曲美替尼相比，依维莫司加来那替尼和曲美替尼加来那替尼均通过激活 Bim 和裂解 PARP 表达增加所显示的细胞凋亡途径显着抑制增殖标志物 Ki67 并增强抗肿瘤功效。综上所述，我们的数据证明新的基于来那替尼的组合适用于 HER2+ 乳腺癌和 TNBC。

　　据我们所知，这项目前的临床前研究首次表明，来那替尼（neratinib）与 PI3K/Akt-mTOR 或 MAPK 通路抑制剂共同治疗时，可潜在地诱导 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 中的 TGI。我们在 HER2+ 乳腺癌中的发现得到了 Zhao 等人最近的一项研究的支持。我们还报告了来那替尼在体外和体内异种移植模型中潜在抗肿瘤作用的新发现。此外，在对来那替尼反应的潜在预测因子的蛋白质组学分析中，我们将 Bim 确定为 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 中来那替尼敏感性的潜在预测反应生物标志物。

　　高通量激酶组 RNAi 筛选被广泛用于发现作为癌症生物学基础的细胞信号通路，并为新的治疗开发确定目标蛋白激酶。蛋白激酶调节驱动癌症标志的信号通路，如增殖、存活、代谢、转移、血管生成、DNA 损伤反应和逃避免疫；因此，这项系统性功能基因组学研究对于癌症的新靶点发现和新药开发非常有用。系统生物学研究的最新进展表明，仅依靠静态时间点遗传分析来诊断癌症亚型将错过癌症由与可操作突变无关的异常信号驱动的患者。这是因为固定细胞中蛋白质或基因突变的静态测量不能有效地表征动态生物系统，例如信号转导，其中涉及估计 1020 种生化状态和复杂反馈回路的级联。因此，对于缺乏可操作基因组或蛋白质组突变或与可操作突变相关的靶向治疗不再有效的乳腺癌患者，需要另一种“组学”方法来诊断其乳腺癌亚型。

　　在这里，我们证实了 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 细胞系的新策略，不仅通过使用 ERBB 家族蛋白抑制的靶向效应，而且还通过抑制代偿性 PI3K-Akt-mTOR 和 MAPK 途径。之前的一项研究表明，PI3K 抑制剂对 PI3K-Akt-mTOR 通路的抑制导致 HER 家族受体通过激活 MAPK 信号通路而激活。有趣的是，其他人的研究也证明了当 PI3K 抑制剂与抗 HER2 疗法联合使用时具有显着的抗肿瘤作用。来那替尼（neratinib）与依维莫司在PIK3CA 中具有协同抗肿瘤作用-突变的 HER2+ 乳腺癌患者来源的异种移植模型和曲美替尼用于 HER2 突变的 HER2+ 乳腺癌患者来源的异种移植模型。拉帕替尼和 ipatasertib 联合治疗克服了PIK3CA突变型 HER2+ 乳腺癌细胞对抗 HER2 治疗的耐药性。同时靶向 ERBB 家族蛋白和补偿通路是相关的，因为受体蛋白和激活的信号通路之间的相互作用是抗 HER2 治疗获得性耐药的一种机制。

　　我们针对 HER2 和补偿途径的策略得到了先前进行的 3 期临床试验（BOLERO-3，NCT01007942）的积极结果的支持，该试验评估了 mTOR 抑制剂和曲妥珠单抗联合治疗曲妥珠单抗耐药患者的疗效晚期乳腺癌。研究证实，与安慰剂加曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗的患者相比，mTOR抑制剂加曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗恢复了曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌对曲妥珠单抗的敏感性，并显着延长了无进展生存期；然而，毒性特征排除了这种组合的采用。目前正在进行一项试验，将 PI3K 抑制剂疗法加入曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗晚期 HER2+ 乳腺癌和PIK3CA突变型乳腺癌。这些治疗策略也应该用于 TNBC 患者的临床探索，因为在我们的临床前 TNBC 模型中观察到通过抑制 ERBB 家族蛋白及其代偿途径具有显着的抗肿瘤作用。

　　在这项研究中，我们利用高通量激酶组 RNAi 筛选来鉴定增加 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 细胞对来那替尼（neratinib）治疗敏感性的激酶靶标。我们将 PI3K 和 MAPK 途径确定为与来那替尼联合以增强其抗肿瘤作用的潜在靶点。总之，我们的数据支持为 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 患者开发新的合理组合治疗策略，例如目前正在临床试验中开发的策略。除了 pHER2 和 pEGFR 是 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 中对来那替尼反应的预测因子，Bim 还被注意到有助于来那替尼敏感性，这表明诱导细胞凋亡是来那替尼联合治疗中的一种作用机制。我们的研究为进行临床验证试验提供了依据，该试验确定了新确定的联合疗法对 HER2+ 乳腺癌或 TNBC 患者的临床疗效。总之，我们全面的临床前数据为开发来那替尼治疗 HER2+ 乳腺癌和 TNBC 的新治疗策略提供了依据。

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