奈拉替尼/来那替尼相关腹泻的发生模式和影响

　　我们使用来自来那替尼（奈拉替尼）乳腺癌扩展辅助治疗 (ExteNET) 的数据，在没有方案指导的止泻预防或正式腹泻管理计划的情况下，描述了来那替尼（奈拉替尼）相关腹泻的发生模式和影响。

　　方法：

　　ExteNET 是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机 III 期试验，涉及 40 个国家的社区和学术机构。患有 HER2 阳性早期乳腺癌且之前接受过标准初级治疗和基于曲妥珠单抗（新）辅助治疗的女性随机接受来那替尼 240 毫克/天或安慰剂治疗 12 个月。安全性是次要结果，使用美国国家癌症研究所通用术语标准 3.0 版进行评估。使用乳腺癌治疗功能评估 (FACT-B) 评估腹泻等级的健康相关生活质量。

　　结果：

　　2816 名女性（每组 1408 名）是可安全评估的。来那替尼组分别有 561 名 (39.8%) 和 1 名 (0.1%) 患者发生 3 级和 4 级腹泻，而安慰剂组分别为 23 名 (1.6%) 和 0 名患者。在来那替尼组中，28.6% 的患者在第 1 个月期间出现 3 级事件，在第 3 个月后降至 ≤ 6%。来那替尼治疗 3/4 级腹泻的中位累积持续时间为 5 天（四分位距，2-9）。严重腹泻事件 (n = 22, 1.6%) 和需要住院治疗的腹泻事件 (n = 20, 1.4%) 很少使用来那替尼。来那替尼组腹泻分级的 FACT-B 总分变化未达到临床重要差异的阈值。

　　结论：

　　在没有止泻预防措施的情况下，来那替尼（奈拉替尼）相关的腹泻是短暂的，并且与并发症或长期后遗症无关。这表明在来那替尼治疗期间的早期使用止泻预防进行靶向预防管理是合适的。

　　ExteNET 试验允许在没有方案指导的止泻预防或正式腹泻管理计划的情况下，对与来那替尼单药治疗相关的腹泻的发生模式和影响进行详细调查。观察到的 3 级来那替尼相关腹泻的发生率很高，但具有明显的临床病程。腹泻往往发生较早（所有级别事件发生的中位时间为 2 天），大多数≥ 3 级事件发生在第一个月内，此后频率显着下降。来那替尼 ≥ 3 级腹泻的累积持续时间很短（中位数为 5 天）。重要的是，来那替尼相关的腹泻似乎没有对临床结果产生不利影响。

　　在 ExteNET 中，当症状变得明显时用洛哌丁胺治疗腹泻，在 2 级或 3 级腹泻的情况下建议调整来那替尼剂量。与 ExteNET 中观察到的相比，来那替尼治疗的前 1-2 个周期中洛哌丁胺预防的结构化方案在 II 期 CONTROL 研究中显示可降低腹泻事件的发生率、严重程度和持续时间推荐用于治疗来那替尼相关性腹泻。在 CONTROL 研究中，洛哌丁胺预防组中 20% 的患者未报告腹泻，而 ExteNET 中为 5%，55% 的患者发生 2 或 3 级腹泻，而 ExteNET 中为 72%；任何级别腹泻的中位累积持续时间在 CONTROL 中为 14 天，而在 ExteNET 中为 59 天。通过添加针对炎症（布地奈德）和胆汁酸吸收不良（考来替泊）的药物，正在继续努力进一步提高洛哌丁胺预防的有效性。中期数据表明，洛哌丁胺加布地奈德的 3 级腹泻率为 27%，洛哌丁胺加考来替泊的 3 级腹泻率为 11%，而 ExteNET 为 40%，因腹泻导致的治疗中断率分别为 11% 和 2% 与 17%。

　　即使在 ExteNET 中没有止泻预防措施，来那替尼（奈拉替尼）相关的腹泻似乎也不会遵循复杂的过程，并且发病率很低。因腹泻 (1.4%) 和来那替尼导致严重腹泻事件 (1.6%) 住院的情况很少见。对来自 ExteNET 的未经请求的治疗后严重不良事件的审查显示，来那替尼相关的腹泻（例如，肾功能不全或慢性肠道疾病）没有严重的晚期后果。此外，许多提示复杂性腹泻的体征和症状（即发热、败血症、中性粒细胞减少、出血和脱水）来那替尼的发生率并不比安慰剂高，并且在持续或严重腹泻时可能发生的液体流失和电解质变化在两组中的发生率通常也相似。

　　ExteNET 包括使用经过验证的 HRQoL 问卷对患者报告结果的详细评估。根据这些评估，来那替尼（奈拉替尼）的 HRQoL 损害在第 1 个月最大，但此后恢复到基线水平。这些变化可能归因于第 1 个月期间发生的腹泻，尽管无论腹泻等级如何，它们都低于 MID 阈值，因此被认为没有临床意义。FACT-B 问卷不包括任何腹泻特定的问题，可能不够敏感，无法捕捉有意义的变化，尽管随着腹泻严重程度的增加，FACT-B 总分明显逐渐下降。暗示对这种不良事件有一定的敏感性。ExteNET 研究的完整 HRQoL 结果单独报告。

　　总之，来那替尼（奈拉替尼）相关性腹泻具有独特且可预测的临床病程。3 级事件通常是短暂的，发生在治疗的第一个月内，允许在治疗过程的早期使用止泻预防进行有针对性的预防管理。严重腹泻事件和因腹泻而入院的情况很少见，这表明大多数病例的病程并不复杂。微信扫描下方二维码了解更多：