依鲁替尼(ibrutinib)对CLL单核细胞/巨噬细胞群的免疫调节作用

　　在淋巴器官中，护士样细胞 (NLC) 显示出肿瘤相关巨噬细胞的特性，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞存活中起关键作用。依鲁替尼（ibrutinib）是一种有效的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，能够抵消 CLL 细胞中的促存活信号。由于过去几年已经研究了对 CLL 细胞的影响，因此对依鲁替尼对 NLC 特性的影响知之甚少。我们试图确定依鲁替尼如何改变 NLC 的功能，重点是免疫抑制和炎症特征之间的平衡。我们的数据显示，依鲁替尼靶向 NLC 表达的 BTK，改变其表型和功能。用依鲁替尼治疗会降低吞噬能力并增加 NLC 的免疫抑制特性，从而加剧 M2 标志物的表达。因此，依鲁替尼阻碍 LPS 介导的信号传导，降低 STAT1 磷酸化，同时允许 IL-4 介导的 STAT6 磷酸化。此外，用依鲁替尼处理的 NLC 能够部分通过分泌 IL-10 来保护 CLL 细胞免受药物诱导的细胞凋亡。使用依鲁替尼治疗 1 个月之前和之后获得的患者样本的结果显示外周血中单核细胞群中 CD206、CD11b 和 Tie2 的增强。我们的研究为依鲁替尼对 CLL 单核细胞/巨噬细胞群的免疫调节作用提供了新的见解。使用依鲁替尼治疗 1 个月之前和之后获得的患者样本的结果显示外周血中单核细胞群中 CD206、CD11b 和 Tie2 的增强。我们的研究为依鲁替尼对 CLL 单核细胞/巨噬细胞群的免疫调节作用提供了新的见解。使用依鲁替尼治疗 1 个月之前和之后获得的患者样本的结果显示外周血中单核细胞群中 CD206、CD11b 和 Tie2 的增强。我们的研究为依鲁替尼对 CLL 单核细胞/巨噬细胞群的免疫调节作用提供了新的见解。

　　依鲁替尼（ibrutinib）是一流的 BTK 强效抑制剂，可与激酶 ATP 结合域中的 Cys-481 共价结合。CLL 细胞中 BTK 的抑制决定了与白血病细胞存活、迁移和粘附有关的重要信号通路的破坏。这种奇特的作用导致 CLL 细胞从保护性组织室到外围的大量离域，干扰了再循环和归巢的发病机制。需要回答的一个问题是，依鲁替尼是否会通过改变 CLL 细胞在组织微环境中的培育和保护生态位来影响非恶性细胞区室。最近的研究表明依罗替尼的脱靶效应，可以积极促进调节CLL微环境。依鲁替尼主要靶向 T 细胞中的 ITK，影响 Th1/Th2 向 Th1 极化，可能改变 CLL 患者的 T 细胞无反应性。此外，随着 ADCC 降低和巨噬细胞对利妥昔单抗包被的 CLL 细胞吞噬作用的破坏，NK 功能受损与依鲁替尼治疗有关。

　　依鲁替尼（ibrutinib）有效破坏 CLL 细胞和 NLC 之间串扰的能力仍不清楚。我们的研究提供了对依鲁替尼治疗的生物学效应的新见解，首次报告了对依鲁替尼治疗在 NLC 中诱导的分子和功能修饰的广泛描述。我们证明依鲁替尼无法完全拮抗 NLC 的保护和培育作用，从而保护 CLL 细胞免受依鲁替尼的侵害。这一结论与最近的一份报告一致，该报告表明，依鲁替尼治疗不能将 NLC 从壁龛动员到血液中，也不能干扰 NLC 的促生存作用。此外，NLCs 获得ibrutinib 治疗患者的体外实验能够保护 CLL 细胞以及 NLC 免受未治疗患者的伤害。在这里，我们添加了对 NLC 的这种有害影响的新解释。依鲁替尼靶向 NLC 中的 BTK，通过 Src 激酶诱导的 Tyr551磷酸化、Tyr223 的自磷酸化和下游相关通路的激活影响激活。巨噬细胞中 BTK 表达的相关性与巨噬细胞谱系承诺的调节有关。因此，BTK 参与驱动 M1 极化的信号的诱导，但它也作为 M2 极化信号通路的负调节器。依鲁替尼介导的 BTK 抑制增强了 NLC 典型的 M2 偏态特征。具体而言，依鲁替尼诱导 (i) 与 MAC1 表达下调一致的吞噬作用抑制，(ii) 已知是 M2 巨噬细胞标志物的 CD163 和 CD206 的上调，以及 (iii) 调节参与免疫抑制的一组特殊基因。有趣的是，在 M2 特征中，依鲁替尼（ibrutinib）促进 NAMPT 的表达，能够增强 NLC 的免疫抑制表型以及它们保护 CLL 免于凋亡的能力，从而创建支持 CLL 的微环境。

　　几项研究表明，依鲁替尼（ibrutinib）在临床上取得了相当大的成功，显示出良好的安全性和有希望的临床疗效。尽管有这些令人兴奋的结果，但人们立即清楚的是，即使在患者接受较长时间的治疗后反应质量有所改善，这种药物诱导完全根除肿瘤克隆的能力仍然有限。在多年的单药治疗后，也可以在患者身上检测到血液和组织内持续存在的疾病。此外，有些患者在治疗期间复发，有些患者没有反应，有时会对治疗产生明显的抵抗力。已知依鲁替尼耐药性部分与 BTK 结合位点的获得性突变有关，其中半胱氨酸突变为丝氨酸突变，以及其他涉及磷脂酶 Cγ2 (PLCγ2) 的突变，这是 BTK 的重要下游效应器。尽管如此，微环境元素在 CLL 保护中对依鲁替尼的贡献可能是可以预见的，并且需要在临床试验中对治疗患者进行进一步研究。我们对伊布替尼治疗一个月前后从 5 名患者收集的血液样本的分析说明了外周血中单核细胞群的变化。在依鲁替尼处理的样本中，我们检测到 M2 标记物 CD206 和 CD11b 的表达增加，并且能够表达 Tie2 受体 (TEM) 的循环单核细胞小亚群的百分比更高。由于该单核细胞亚群的特殊促血管生成活性和促肿瘤 M2 表型，表达 Tie2 的单核细胞数量增加在某种程度上是一个令人沮丧的结果。

　　总之，我们提出了依鲁替尼（ibrutinib）进一步误导 NLC 的新作用机制，表明该药物不仅对 CLL 克隆有影响，而且还广泛影响 CLL 微环境的细胞成分。依鲁替尼（ibrutinib）支持 NLC 的培育和保护行为，增强其免疫抑制特性并导致不需要的存活因子的分泌。我们的研究结果留下了一个问题，即如何通过将依鲁替尼与其他药物相关联来优化依鲁替尼对 CLL 细胞的影响，以便将其与破坏存活信号通路、迁移和粘附相关的独特作用机制与有效破坏保护性环境相结合。在组织微环境中。微信扫描下方二维码了解更多：