来那替尼/奈拉替尼在实体瘤中的疗效

　　体细胞HER2突变发生在约 5% 的宫颈癌中，被认为是致癌的并与不良预后相关。来那替尼（奈拉替尼）是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，在多种HER2突变癌症中具有活性。SUMMIT 是一项 II 期篮式试验，旨在研究来那替尼在实体瘤中的疗效和安全性。

　　方法：

　　患者HER2-mutant，持久性，转移性/复发宫颈癌与疾病进展后基于铂的治疗晚期/复发疾病接受口服来那替尼240毫克/天与强制性洛哌丁胺周期1期间预防主要终点证实客观应答率（ ORR）。次要终点包括：反应持续时间（DOR）；临床受益率（CBR）；无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）；安全。

　　结果：

　　招募了 16 名符合条件的患者；10 人 (62.5%) 患有宫颈管腺癌。常见的HER2突变是S310F（63% 的患者）。12 名 RECIST 可测量患者中有 3 名已确认部分缓解（ORR 25%；95%CI 5.5–57.2%）；3 例疾病稳定≥16 周（CBR 50%；95%CI 21.1–78.9%）。应答者的 DOR 为 5.6、5.9 和 12.3 个月。中位 PFS 为 7.0 个月（95%CI 0.7-18.3 个月）；中位 OS 为 16.8 个月（95%CI 4.1-NE 个月）。腹泻 (75%)、恶心 (44%) 和食欲下降 (38%) 是常见的不良事件。一名患者 (6%) 报告了 3 级腹泻。没有 4 级事件，也没有腹泻相关的治疗中断。

　　结论：

　　来那替尼（奈拉替尼）单药治疗显示出在接受过大量治疗的HER2突变宫颈癌患者中具有活性的证据，没有新的安全信号。鉴于铂类治疗失败后宫颈癌的有效选择很少，来那替尼（奈拉替尼）值得在这一分子定义的患者群体中进行进一步研究。

　　虽然在一些国家早期发现和预防性疫苗接种降低了宫颈癌的风险，但局部复发或转移性宫颈癌的预后不佳。一线治疗是铂类化疗，加或不加贝伐单抗；不幸的是，在二线环境中测试的细胞毒性药物与 <10% 的 ORR 和仅 3 个月的 PFS 相关。最近，基于 12% 的反应率，抗 PD1 抗体 pembrolizumab 被 FDA 批准在先前的铂类治疗失败后使用。其他研究报告说，HER2改变在腺癌中富集。值得注意的是，HER2突变在晚期宫颈癌患者中的发生率可能更高，因为这些突变可能与较差的预后或肿瘤生存的适应性机制有关。

　　临床前研究表明，HER2突变可以诱导细胞转化和表达致癌癌细胞HER2突变已显示出对选择性HER激酶抑制剂敏感。最普遍的HER2在宫颈癌的突变是密码子突变S310，其位于胞外域，并诱导通过增加受体二聚化激酶活化。S310 突变对来那替尼抑制高度敏感，从而在异种移植模型中产生有效的肿瘤抑制作用。在本研究中，HER2- 突变型宫颈癌主要是腺癌组织型，这与其他测序研究一致。正如在宫颈癌中所见，腺癌中HER2突变的患病率高于鳞癌，这与在非小细胞肺癌中观察到的其他致癌驱动突变（包括EGFR、ALK、RET和ROS）的模式相似。

　　除了 pembrolizumab 被批准用于既往含铂化疗期间或之后出现疾病进展的 PD-L1 CPS 阳性患者之外，对于用于宫颈癌二线治疗的有效且耐受良好的疗法仍有未满足的需求。癌症设置及其他。靶向HER2- 来那替尼突变宫颈癌可能代表晚期/转移性宫颈癌患者的首个精准医疗策略。在 SUMMIT 研究中，来那替尼总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。来那替尼单药治疗的疗效令人鼓舞，尽管交叉试验比较存在问题，但在 SUMMIT 中观察到的 ORR 为 25%，CBR 为 50%，中位 PFS 为 7.0 个月，与铂类化疗加贝伐珠单抗的报道相比具有优势和在这种情况下测试的其他研究药物，包括更新的抗 VEGF 和抗 PD-L1 疗法，例如阿帕替尼、纳武单抗和派姆单抗。

　　以指导治疗选择为目标的肿瘤分子分析现在是多种实体瘤类型的标准治疗，但目前并未在转移性宫颈癌患者中常规进行。在目前的研究中，来那替尼（奈拉替尼）有希望的临床活性表明，肿瘤分子谱分析可以为铂类难治性晚期宫颈癌患者提供急需的治疗选择指征。HER2突变也可以在血浆中循环的肿瘤 DNA 中检测到，目前正在使用方便的血液筛查等观察性方案，如 HER-Seq (NCT03786107)，以确定适合参与的患者。来那替尼临床试验。

　　由于转移性宫颈癌患者稀少、晚期宫颈癌患者缺乏常规基因组筛查以及 SUMMIT 篮式试验的非随机、开放标签设计，该分析的局限性在于样本量小。然而，重要的是要承认 16 名宫颈癌和HER2突变患者被纳入研究，其中一个子集证明了来那替尼治疗的临床益处。这项研究仍在继续招募，以更好地确定来那替尼治疗后各种罕见癌症类型（包括宫颈癌）的反应率。

　　总之，HER2突变是宫颈癌，尤其是腺癌中一类重要的致癌驱动因素。来那替尼（奈拉替尼）耐受性良好，并在大量预先治疗的转移性宫颈癌患者中显示出有希望的临床疗效。鉴于该人群缺乏可用的治疗选择，这些结果值得在更大规模的临床试验中进行进一步调查和确认。微信扫描下方二维码了解更多：