多吉美/索拉非尼在肝癌中的耐药性

　　索拉非尼（多吉美）是一种具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂，是唯一被批准用于治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 的有效一线药物。尽管它能够提高 HCC 患者的存活率，但由于通过多种机制产生抗性细胞，从长远来看，其成功率很低。在这些机制中，持续索拉非尼治疗的抗血管生成作用会导致微血管密度降低，促进肿瘤内缺氧和缺氧诱导因子 (HIF) 介导的细胞反应，有利于选择适应缺氧微环境的耐药细胞。临床数据表明，HCC 患者中过度表达的 HIF-1α 和 HIF-2α 是预后不良的可靠标志。因此，目前的索拉非尼治疗与基因治疗或 HIF 抑制剂的组合已被证明是克服体外和体内索拉非尼耐药性的有希望的方法。由于一个 HIF-α 亚基的消耗会通过补偿环提高另一种 HIF-α 同种型的表达，因此与区分 HIF-α 同种型的疗法相比，同时靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一种更有趣的策略。总之，缺氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性，表明靶向 HIF 是提高治疗效率的一种很有前景的方法。由于一个 HIF-α 亚基的消耗会通过补偿环提高另一种 HIF-α 同种型的表达，因此与区分 HIF-α 同种型的疗法相比，同时靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一种更有趣的策略。总之，缺氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性，表明靶向 HIF 是提高治疗效率的一种很有前景的方法。由于一个 HIF-α 亚基的消耗会通过补偿环提高另一种 HIF-α 同种型的表达，因此与区分 HIF-α 同种型的疗法相比，同时靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一种更有趣的策略。总之，缺氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性，表明靶向 HIF 是提高治疗效率的一种很有前景的方法。

　　缺氧在 HCC 等实体瘤中很常见，并通过 HIF-1α 激活驱动血管内皮生长因子 (VEGF) 的产生和血管生成。因此，索拉非尼的抗血管生成作用源自对 HIF-1α/VEGF 通路的阻断。索拉非尼抑制缺氧诱导的HIF-1α蛋白质的合成，从而导致在两个不同HCC细胞系降低VEGF表达和较低的肿瘤血管和HCC异种移植小鼠。据报道，这种药物可以降低 HIF-1α 和 VEGF 的表达和微血管密度，当它用作射频消融的辅助剂时，会增加复发时间。

　　尽管如此，获得性索拉非尼（多吉美）耐药性与缺氧微环境之间存在着令人抓狂的相关性，因为持续索拉非尼治疗的抗血管生成活性导致肿瘤饥饿和随后的瘤内缺氧，有利于选择适应氧气和营养缺乏的抗性细胞克隆，这种情况限制了索拉非尼的疗效。

　　据报道，缺氧赋予索拉非尼（多吉美）在髓细胞性白血病，肾癌，或胃癌细胞电阻，负责不同的抗癌药物在HCC细胞，包括多柔比星，依托泊苷，顺铂，SN38的获得性抗性，和5-氟尿嘧啶。事实上，梁等人报道，在 HCC 皮下小鼠肿瘤模型中持续使用索拉非尼会增加 HIF-1α 的蛋白质水平和转录活性。同样，与索拉非尼敏感或未经治疗的 HCC 相比，从索拉非尼耐药患者获得的 HCC 组织显示出更高的肿瘤内缺氧和 HIF-1α 表达。由于 HIF-1α 蛋白稳定，索拉非尼耐药与多药耐药蛋白 1 (MDR1)、葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT-1) 和 VEGF 的表达增加有关。此外，据报道半乳糖凝集素-1 是一种参与调节细胞-细胞和细胞-基质相互作用的蛋白质，是 Akt/mTOR/HIF-1α 通路的下游靶标，并被定义为索拉非尼耐药的预测标志物。β-2 肾上腺素能受体 (ADRB2) 信号通过以 Akt 依赖的方式干扰 beclin1/磷脂酰肌醇-3-激酶 VPS3/自噬相关蛋白 14 复合物来负向调节自噬，促进 HIF-1α 的稳定，重编程 HCC 的葡萄糖代谢细胞，并导致获得索拉非尼耐药性。糖酵解在索拉非尼耐药中的这种作用得到了一份报告的支持，其中 HIF-1α 激活通过放大糖酵解酶（例如，GLUT-1 和己糖激酶 2 (HK2)）的表达来加速糖酵解速率。Mitophagy 是一种特定形式的自噬，在 HCC 细胞的缺氧条件下通过 HIF-1α、B 细胞淋巴瘤-2/腺病毒 E1B 19 kDa 相互作用蛋白 3 (BNIP3) 和 BNIP3 样的线粒体自噬靶点的上调被激活蛋白 X (NIX)。据描述，线粒体自噬对肿瘤细胞具有细胞保护作用；然而，不幸的是，索拉非尼治疗无法消除这一过程。

　　此外，鉴于 HIF-1α 和 HIF-2α 亚基之间的反馈机制，可以认为索拉非尼（多吉美）治疗可能通过抑制 HIF-1α 上调 HIF-2α，促进索拉非尼耐药和更具侵袭性的肿瘤生长。证实索拉非尼通过 HIF-1α 抑制的缺氧反应转换上调 HIF-2α，通过激活 HIF-2α/转化生长因子 (TGF)-α/表皮生长因子受体 (EGFR) 促进缺氧 HCC 细胞的抵抗) 通路和增加 VEGF 和细胞周期蛋白 D1 的表达。另一项研究发现，索拉非尼治疗会增强 HIF-2α 的积累，从而导致雄激素受体 (AR) 减少，这与 HCC 进展和转移有关。此外，刘等人报道了一种反馈机制，并描述了 HIF-2α 增加正调节 β-连环蛋白/Myc 原癌基因蛋白 (c-Myc) 表达，并且 c-Myc 在 HCC 缺氧条件下直接上调增殖细胞核抗原 (PCNA) 表达细胞，从而增加涉及索拉非尼耐药性的增殖。朱等人还支持 HIF-2α 参与缺氧保护 HCC 细胞对抗索拉非尼的过程。Hepatopoietin Cn (HPPCn) 是一种从肝脏刺激物质中分离出来的生长因子，通过促进 HCC 中的细胞生长和转移来提高 HIF-2α 水平，从而促进索拉非尼抵抗。此外，在缺氧微环境下，Akt 介导的 sentrin 特异性蛋白酶 1 (SENP1) 上调是 HPPCn 诱导的 HIF-2α 积累的原因。另一项研究证实，索拉非尼过表达 HIF-2α 通过下调氧化还原酶 HTATIP2 (TIP30)促进 HCC 侵袭和转移。

　　这些研究证实了 HIF 的高表达与索拉非尼耐药现象之间存在的关系，表明缺氧显着影响索拉非尼（多吉美）治疗，克服耐药性的一个有希望的方法是针对这些因素。微信扫描下方二维码了解更多：