如何提高索拉菲尼/索拉非尼的抗肝癌活性

　　索拉非尼（索拉菲尼）是一种多靶点激酶抑制剂，已被用作晚期肝癌的标准治疗方法，并显示出治疗效果。然而，抗性经常发生，促使需要鉴定增效剂。Celastrol是雷公藤的主要活性成分，可以增加传统抗肿瘤药物的抗肿瘤作用。这项工作的重点是使用 celastrol 联合索拉非尼对肝癌的致敏作用。

　　材料/方法：

　　通过 MTT 测定确定索拉非尼和 Celastrol 对癌细胞的 IC50 值。分别通过蛋白质印迹和 ELISA 分析了索拉非尼对索拉非尼处理的癌细胞中 AKT 信号传导和 VEGF 水平的影响。Celastrol和索拉非尼联合治疗后，通过MTT和克隆形成试验测定肿瘤细胞的存活率，并通过流式细胞术测定细胞凋亡率。此外，在荷瘤小鼠 Hepa1-6 中评估了 Celastrol 联合索拉非尼的体内抗肿瘤活性。

　　结果：

　　索拉非尼（索拉菲尼）治疗诱导肝癌细胞中 AKT 通路和自分泌 VEGF 的代偿性激活，这可以被 Celastrol 逆转。此外，celastrol 增强了索拉非尼在体外和体内对癌细胞的生长抑制和凋亡诱导，并减少了所需的索拉非尼剂量。

　　结论：

　　Celastrol 通过抑制 AKT 通路和 VEGF 自分泌系统增强索拉非尼在 HCC 肿瘤细胞中的抗肿瘤活性。

　　索拉非尼（索拉菲尼）是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，可以提高患者的生存率。然而，尽管患者对治疗初始临床反应有一定的效果，长期使用索拉非尼的具有明显的不利影响和耐药性。联合用药作为近年来重要的临床用药，具有提高单药疗效、减少用量、降低毒性、有效减缓耐药性等优点。因此，研究人员寻求能够有效提高索拉非尼联合治疗疗效的药物。

　　Celastrol是雷公藤Hook F的主要活性成分之一，具有广泛的生物学功能，如抗菌、抗炎、降胆固醇、抗肿瘤等药理作用。许多研究表明，celastrol可以抑制体内和体外多种肿瘤的生长。它具有广泛的靶点，可以调节细胞凋亡相关信号通路，抑制生长因子介导的信号通路，减少生长和血管生成因子的释放。重要的是，celastrol 增加了传统抗肿瘤药物或靶向抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，逆转了肿瘤细胞对多种药物的耐药性。在目前的工作中，我们评估了联合 celastrol 以增强索拉非尼并减少其剂量的可行性。

　　与我们的预期一致，celastrol在体内和体外显着增强了索拉非尼对多种肝癌细胞的生长抑制作用；提示联合治疗可广泛用于肝癌。在相同浓度索拉非尼的作用下，celastrol可提高其抗肿瘤活性5倍以上。显着的抑制作用表现为肿瘤增殖指数的显着下降，表明联合治疗实现对肝癌细胞增殖的强烈抑制的机制之一。抗癌药物长期服用后容易出现耐药性。但本研究对肝癌的抑制作用，尤其是体内，不随时间降低，说明联合治疗在一定程度上具有稳定性。

　　特别是，我们观察到，与索拉非尼（索拉菲尼）单药治疗相比，联合 celastrol 可导致肝细胞癌细胞更强烈的凋亡死亡。值得注意的是，索拉非尼可以激活肝癌细胞内的PI3K/AKT信号通路，同时达到一定的治疗效果。PI3K/AKT 通路作为经典的抗凋亡、促进存活的信号转导通路，参与多种细胞活性的调控，在肿瘤靶向耐药中发挥着不同寻常的作用。其他研究也证实AKT参与了肝细胞癌细胞对索拉非尼的耐药性。因此，celastrol 对索拉非尼诱导的 AKT 活化的强烈抑制可能是联合治疗诱导较高细胞凋亡率的主要原因之一。肿瘤耐药机制的复杂性，除了在调节抗细胞凋亡和存活相关信号通路方面的代偿性激活外，还体现在多种生长因子的释放上。我们还发现，索拉非尼增加了肿瘤细胞中VEGF的分泌，增加的VEGF无疑有助于癌细胞抵抗索拉非尼治疗。但celastrol可抑制VEGF的分泌，进一步增强了索拉非尼的疗效。增加的 VEGF 是否受激活的 AKT 调节以及 Celastrol 是否可以通过抑制 AKT 途径来抑制 VEGF 的分泌需要进一步证实。

　　令人惊讶的是，celastrol 可以增强索拉非尼（索拉菲尼）的疗效，同时减少其剂量。索拉非尼（索拉菲尼）临床疗效有限也是由于长期用药的不良反应，包括循环系统、皮肤反应和胃肠道反应。虽然一些靶向药物，如AKT通路抑制剂，可以增强索拉非尼的抗肿瘤作用，但这些药物的靶点在体内也发挥着重要的生理功能，其过度抑制所带来的潜在危害有待进一步研究。鉴于 Celastrol 靶点广泛且毒性低，与索拉非尼联合治疗是一种有效且安全的治疗方法。

　　总体而言，我们的研究表明，索拉非尼（索拉菲尼）单药治疗可以触发 AKT 通路的代偿性激活并过度分泌 VEGF，而这可以被 Celastrol 逆转，从而获得更好的治疗效果。低剂量索拉非尼联合 celastrol 在肝细胞癌细胞模型中表现出强大的治疗潜力，并伴有显着的促凋亡作用。然而，需要进一步研究以更好地了解这种联合疗法的抗肿瘤机制和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：