泽珂/阿比特龙用于转移性CRPC患者的III期数据

　　虽然雄激素剥夺疗法仍然是转移性前列腺癌患者的主要治疗方式，但治疗的统一标志是进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。阿比特龙是第一个进入临床实践的新药，一系列新药旨在有效靶向肾上腺和肿瘤雄激素的产生。在此，我们回顾了泽珂/阿比特龙的作用机制和支持其批准用于转移性 CRPC 患者的 III 期数据。我们讨论了实际治疗方面的考虑，包括副作用的发生率和管理以及监测要求，最后讨论了阿比特龙使用的未来方向，包括支持阿比特龙在去势敏感性疾病中扩大作用的早期数据。

　　结果和结论

　　越来越多的数据强调，“雄激素非依赖性”或“激素难治性”肿瘤仍然对激素激活敏感，并表明尽管抑制了循环睾酮 (T)，但残留的肿瘤雄激素在介导 CRPC 进展方面发挥着重要作用。因此，需要更有效地靶向肿瘤内雄激素产生的治疗策略，例如阿比特龙。

　　许多 I 期和 II 期研究最初表明，泽珂/阿比特龙抑制血清雄激素水平，并在未接受化疗和多西他赛治疗的 CRPC 患者中实现 PSA 和临床反应。未接受化疗 (COU-AA-302) 和多西他赛后治疗 (COU-AA-301) 的 III 期研究证实了这些发现，导致 FDA 批准阿比特龙用于在化疗之前或之后治疗转移性 CRPC 的男性。

　　CO-AA-301

　　在化疗后环境中，1195 名患有转移性 CRPC 的男性以 2:1 的比例随机分配至阿比特龙/泼尼松 (n=797) 或安慰剂/泼尼松 (n=398)，主要终点为总生存期 (OS)。中位 PSA 约为 130 ng/dl，90% 的患者的 ECOG 评分为 0-1，中位年龄为 70，28% 的患者≥75 岁。大约 90%、40% 和 10% 的患者分别存在骨、淋巴结和内脏转移，30% 的患者接受过一种以上的既往化疗方案。治疗一直持续到临床或放射学进展的证据。

　　第一次中期分析表明，接受泽珂/阿比特龙的男性有 3.9 个月的 OS 益处，促使独立数据监测委员会 (IDMC) 建议将研究揭盲，并为安慰剂组的男性提供阿比特龙。中位生存期为 20.2 个月的更新分析表明，阿比特龙的中位 OS 为 15.8 个月，而泼尼松为 11.2 个月（HR 0.74，p<0.0001），将 OS 获益延长至 4.6 个月。

　　所有次要终点在统计学上均显着支持阿比特龙，包括至 PSA 进展的中位时间（8.5 个月 vs 6.6 个月）、中位放射学无进展生存期（rPFS，5.6 个月 vs 3.6 个月）以及 PSA > 50% 的患者比例响应（29.5% 对 5.5%）。在所有亚组中均观察到阿比特龙对 OS 的影响，包括接受过一种（15.4 个月 vs 11.5 个月）或两种既往化疗方案（14.0 个月 vs 10.3 个月）的患者。值得注意的是，PS 为 2 的患者预后较差，接受阿比特龙的 PS 为 0-1 的患者的中位生存期为 7.3 个月，而 PS 为 15.3 个月。

　　在探索性分析中，泽珂/阿比特龙显着增加了报告疲劳强度改善的患者数量（58.1% 对 40.3%，p=0.0001），以及报告疼痛缓解的患者数量（45% 对 28.8%，p=0.0005 ）。在阿比特龙治疗的患者中，首次发生骨骼相关事件的中位时间也显着延长（25 个月 vs 20.3 个月，p=0.0001）。虽然内脏疾病与较差的预后相关，但阿比特龙的 OS 绝对获益在有和无内脏疾病的患者中相似（有内脏疾病的患者为 8.3 至 12.9 个月，无内脏疾病的患者为 12.3 至 17.3 个月） ）。

　　CO-AA-302

　　在化疗前环境中，1088 名无症状或轻微症状的骨和淋巴结（但不是内脏）转移性 CRPC 的男性以 1:1 的比例随机分配至阿比特龙/泼尼松 (n=546) 或安慰剂/泼尼松 (n=542)，其中rPFS 和 OS 的共同主要终点。中位 PSA 约为 40 ng/dl，约 30% 的男性年龄 ≥ 75 岁，约 50% 患有仅骨转移性疾病。

　　在中位随访 22.2 个月时，阿比特龙使 rPFS 从 8.3 个月翻倍至 16.5 个月（HR 0.53，p<0.001），伴随着 OS 从安慰剂组的 27.3 个月增加到阿比特龙组未达到的趋势（ HR 0.75，p=0.01，不符合预先指定的 P 值 0.001），再次促使 IDMC 建议不设盲研究，并为安慰剂组的男性提供阿比特龙。中位生存期 27.1 个月的 OS 更新分析再次倾向于安慰剂组 30.1 个月时的阿比特龙与阿比特龙组中的 35.3 个月（HR 0.79，p=0.015）。

　　所有次要终点均具有统计学意义，有利于泽珂/阿比特龙，包括使用阿片类药物的中位时间（未达到与 23.7 个月）、开始化疗的时间（25.2 个月与 16.8 个月）、至体能状态下降的时间（12.3 个月与 10.9 个月） )、PSA 进展时间（11.1 个月对 5.6 个月）以及 PSA 反应 >50% 的患者比例（62% 对 24%）。虽然这项研究不包括内脏疾病或中度至重度疼痛的患者，但对化疗后环境中这些亚群的探索性分析（上文讨论）表明这些患者也可能受益。

　　同样值得注意的是，虽然在 III 期研究中明确排除了接受酮康唑治疗的患者，但 I/II 期数据表明泽珂/阿比特龙对这些患者具有活性。在化疗前的 I 期研究中，在 64% 未接受过酮康唑治疗的患者和 47% 接受过酮康唑治疗的患者中观察到 PSA 反应 >50%。在多西他赛后研究中，45% 未接受酮康唑治疗的患者和 26% 接受酮康唑治疗的患者的 PSA 下降 >50%，中位 TTP 分别为 28 和 14 周。微信扫描下方二维码了解更多：