TP53突变与接受克唑替尼Crizotinib治疗的分析

　　在目前的研究中，我们探讨了TP53突变与接受克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者结果之间的相关性。我们的数据显示TP53突变与对克唑替尼的反应降低和PFS较差显着相关。特别是，非破坏性TP53突变代表了具有较差PFS的ALK重排NSCLC患者的异质亚组。据我们所知，我们首次在ALK重排NSCLC患者的病例系列中研究了非破坏性TP53突变与生存之间的关联。　

　　突变TP53基因在肺癌检测到的最常见的基因突变，并经常与驱动突变共存。TP53突变存在于近一半的NSCLC患者中，TP53突变在肺鳞癌中的发生率高于肺腺癌，后者的突变率在20%至40%之间。与之前的研究一致，我们发现TP53突变发生在我们病例系列中23.4%的ALK重排NSCLC患者中。根据之前的一项研究，吸烟导致肺癌和TP53的方式是对DNA的直接诱变作用基因是与吸烟相关的DNA突变最常见的靶点之一。我们的研究结果表明，吸烟与TP53突变的高频率显着相关，这与几项研究一致，在这些研究中，与从不吸烟的患者相比，吸烟相关癌症患者(26%‐71%)中TP53突变发生的频率更高。(8%-47%)。　　

　　作为关键的肿瘤抑制因子，p53调节一系列细胞活动以防止癌症。响应于各种类型的细胞应激，TP53基因被激活，导致p53蛋白的积累，这与细胞周期停滞、DNA修复、衰老、凋亡、代谢、衰老和分化有关。这些过程的总生物学功能是防止正常细胞转变为癌细胞。因此，主要源于TP53突变的p53功能丧失可以加速癌基因的转化潜力。　　

　　TP53突变是NSCLC患者中研究最广泛的预后生物标志物之一。在未选择的非小细胞肺癌中，预后影响TP53突变对生存的影响仍然存在争议。在EGFR突变的NSCLC中，先前的研究表明TP53突变不仅与对EGFRTKI的不良反应有关，而且还与这些患者的生存期缩短有关。然而，上述研究的结果只是部分达到了统计学意义。在ALK重排的NSCLC中，Kron等人对伴随突变进行了详细分析，并揭示了伴随突变的存在。TP53突变是PFS对ALKTKI的不利预后因素和OS的阴性预测因子。在本研究中，我们发现伴随TP53突变的ALK重排的发生对克唑替尼的反应产生负面影响，并与更短的PFS相关，这与之前的发现一致。　　

　　此外，我们根据从p53-DNA复合物的晶体结构预测的p53蛋白质结构的紊乱程度，将TP53突变分为破坏性和非破坏性两种类型。我们的研究结果表明，非破坏性TP53突变代表了PFS较差的ALK重排NSCLC患者的异质亚组。当非破坏性TP53突变患者与TP53野生型患者进行比较时，非破坏性TP53突变与PFS显着降低相关（p=0.003）。　　

　　尽管非破坏性TP53在EGFR突变的肺NSCLC中报告了突变和更差的结果，本研究首次报道了非破坏性TP53突变在用克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC中的负面预后作用。非破坏性TP53突变的负面预后作用的潜在机制尚未完全阐明。先前的实验证据表明，非破坏性突变导致p53功能的部分丧失，而值得注意的是，p53蛋白保留的功能特性通常与通过取消p53相关蛋白的功能而发挥的功能获得(GOF)活动相关p63/p73和调节转录输出。突变的p53GOF活性可以使某些细胞类型增加致瘤性、运动性和生长速率。此外，增加的转移和侵袭性以及对化疗药物的敏感性降低是突变p53GOF活动的特征，这已在细胞模型中得到证实。　　

　　目前的研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性的单一机构研究，因此患者选择偏倚是不可避免的。其次，由于队列相对较小，结果不能被视为确定性的。未来需要对具有TP53突变的ALK重排NSCLC进行更大样本量的前瞻性研究。　　

　　总之，我们的结果强调了TP53突变在接受克唑替尼Crizotinib治疗的ALK重排NSCLC患者中的负面预后作用。此外，非破坏性TP53突变似乎代表了PFS较差的ALK重排NSCLC患者的异质亚组。详情请扫码咨询：