阿比特龙(abiraterone)在健康男性中的药代动力学研究

　　评估醋酸阿比特龙 (abiraterone) 在健康男性中的药代动力学、安全性和耐受性。在 18-55 岁的健康男性中进行了两项 I 期研究（剂量递增研究和剂量比例研究）。所有受试者均接受 4 次连续单剂量 AA（250、500、750 和 1,000 毫克）。剂量递增研究对象 (N= 33) 以顺序方式接受 AA 剂量，从最低剂量开始。剂量比例研究对象 (N= 32) 被随机分配 (1:1:1:1) 以接受四向交叉设计中的 4 个剂量中的每一个。

　　结果

　　在两项研究中均观察到阿比特龙 (abiraterone) 暴露剂量相关的增加。在评估的剂量范围内，平均阿比特龙最大血浆浓度在剂量递增研究中从 26 ng/mL 增加到 112 ng/mL，在剂量比例研究中从 40 ng/mL 增加到 125 ng/mL；在剂量递增研究中，从 0 到最后一个可测量血浆浓度的血浆浓度-时间曲线下平均面积从 155 增加到 610 ng.h/mL，在剂量比例研究中从 195 增加到 607 ng.h/mL。在剂量比例研究中，阿比特龙暴露量在 1,000 至 750 mg 剂量之间呈剂量比例；然而，当将 500 和 250 毫克剂量的暴露与 1,000 毫克的暴露进行比较时，暴露略大于剂量比例。健康男性对单剂量 AA 的耐受性良好，

　　结论

　　在健康男性中，随着 AA（250-1,000 毫克）剂量的增加，阿比特龙 (abiraterone) 的全身暴露量增加；该人群对 AA 的耐受性良好。

　　醋酸阿比特龙 (abiraterone) 似乎完全转化为活性部分阿比特龙，因为在这两项研究中，AA 的大部分血浆浓度都低于定量限。在剂量递增研究以及剂量比例研究中，在 250 至 1,000 mg 剂量下，阿比特龙的暴露量呈剂量相关性增加。然而，剂量递增研究并未正式设计用于评估剂量比例。在随后的剂量比例研究中，剂量归一化几何平均值的统计分析表明，阿比特龙暴露量从 1,000 至 750 mg 的降低与剂量成正比，但 500 和 250 mg 的降低大于剂量正比（90 % CIs 80–125% 范围）。在这两项研究中，平均t1/2和中位数在评估的剂量范围内，阿比特龙的t最大值相似。

　　在两项研究中测量的总睾酮和 LH 水平表明，在单剂量口服 AA 后观察到的血清睾酮降低和血清 LH 升高是可逆的。在剂量比例研究中，AA 对平均血清总睾酮和 LH 水平的最大影响发生在给药后 12 小时，这是本研究中测量睾酮水平的第一个给药后时间点。目视检查阿比特龙与总睾酮和 LH 水平的浓度-时间曲线表明间接药代动力学/药效学效应，如延迟药效学反应所示。

　　在这两项研究中，在评估的剂量范围内，AA 在禁食的健康男性中是安全且耐受良好的。在剂量递增研究中，至少有 2 名 (6.1 %) 受试者报告的最常见 TEAE 是腹泻、恶心、血管穿刺部位疼痛、头晕和流鼻涕，以及头痛、腹泻、血管穿刺部位疼痛、四肢疼痛、性欲减退、和勃起功能障碍的剂量比例研究。没有导致停药的死亡、SAE 或 AE。没有与盐皮质激素过量相关的不良事件报告（例如，液体潴留/水肿、高血压和低钾血症），也没有与肝功能检查异常或心脏疾病相关的不良事件报告。

　　在先前针对 CRPC 患者的 I 和 II 期研究中，当评估剂量为 250–1,000 mg/天时，发现醋酸阿比特龙是安全且耐受良好的；此外，当剂量达到 1,000 毫克/天时，未观察到剂量限制性毒性。在目前的两项研究中观察到的 AA 的安全性特征与这些研究以及在健康男性中进行的其他研究一致。

　　在健康男性中单剂量口服给药后，醋酸阿比特龙（250–1,000 mg/天）似乎迅速转化为阿比特龙。阿比特龙 (abiraterone) 的全身暴露量随着 AA 剂量的增加而增加。在剂量比例研究中，阿比特龙暴露量在 750 至 1,000 mg 剂量之间呈剂量比例；然而，当将 500 和 250 毫克剂量的暴露量与参考剂量 1,000 毫克的暴露量进行比较时，暴露量略大于剂量比例。醋酸阿比特龙在健康男性中的耐受性通常良好，其安全性与其他临床研究中观察到的 AA 已知毒性一致，在患者和健康男性中观察到。微信扫描下方二维码了解更多：