背景：虽然表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂厄洛替尼最初对携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者有效，但大多数随后会出现获得性耐药。一种公认的耐药机制是通过肝细胞生长因子(HGF)-MET途径激活旁路信号传导而发生的。INC-280是MET的小分子激酶抑制剂。我们试图证明INC-280作为单一药物和与厄洛替尼联合使用外源性HGF来模拟MET上调的选定NSCLC细胞系的活性。
方法：四种NSCLC细胞系（HCC827、PC9、H1666和H358）用单药INC-280或与厄洛替尼联合治疗，有或没有HGF。药物治疗的活性通过细胞活力测定来测量。免疫印迹用于监测H1666、HCC827和PC9中EGFR/pEGFR、MET/pMET、GAB1/pGAB1、AKT/pAKT和ERK/pERK的表达以及细胞凋亡标志物（PARP和capase-3裂解）。
结果：作为单一药剂，INC-280尽管在低至10nM的浓度下有效抑制MET激酶活性，但仍显示出最小的细胞毒性。添加HGF可防止厄洛替尼诱导的细胞死亡。将INC280添加到HGF介导的厄洛替尼耐药模型中，恢复了所有测试细胞系的厄洛替尼敏感性，这与PARP和caspase-3的裂解相关。在这些模型中，INC-280处理足以在HGF存在下恢复厄洛替尼诱导的MET、GAB1、AKT和ERK抑制。
结论：虽然单独使用MET抑制剂INC-280对细胞生长没有明显影响，但它能够恢复对厄洛替尼的敏感性并促进HGF导致厄洛替尼Erlotinib耐药的NSCLC模型中的细胞凋亡。这些数据为正在进行的厄洛替尼加INC-280治疗EGFR突变NSCLC的1期临床试验提供了临床前基本原理。详情请扫码咨询：
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