肺动脉 (PA) 的新内膜病变和内壁厚度是肺动脉高压 (PAH) 的常见病理表现。血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号传导有助于 PAH 中的内膜和中层血管重塑。尼达尼布（Nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括 PDGF 和 FGF 受体。尽管尼达尼布对人特发性肺纤维化的有益作用已得到证实，但其对多环芳烃的疗效仍不清楚。因此，我们假设尼达尼布是一种新的 PAH 治疗方法，可抑制 PA 血管重塑的进展。我们评估了尼达尼布对内皮间充质转化 (EndMT) 诱导的人肺微血管内皮细胞 (HPMVEC) 和生长因子刺激的人肺动脉平滑肌细胞 (HPASMC) 的抑制作用。我们还测试了长期尼达尼布给药对 Sugen5416（一种 VEGF 受体抑制剂）联合慢性缺氧诱导的 PAH 大鼠模型的影响。尼达尼布在注射 Sugen5416 后第 3 周至第 5 周给药，我们评估了肺血流动力学和 PA 病理学。尼达尼布减弱了 EndMT 诱导的 HPMVECs 和 HPASMCs 增殖中间充质标志物的表达。PDGF 和 FGF 受体的磷酸化在 PA 的内膜和内侧病变中均增强。尼达尼布阻断了这些磷酸化改善血流动力学并减少血管重塑，包括 PA 中的新内膜病变和内壁增厚。此外，尼达尼布显着降低肺组织中与 EndMT 相关的转录因子 Twist1 的表达。这些结果表明尼达尼布可能是一种具有抗血管重塑作用的多环芳烃新疗法。
该报告评估了尼达尼布（Nintedanib）在体外和体内对多环芳烃的有益作用。尼达尼布在 HPMVECs 中减弱 EndMT 的进展，并在体外抑制 HPASMCs的增殖。此外，我们证明了磷酸化的 PDGF 和 FGF 受体在血管闭塞性新内膜病变和 PAH 大鼠的增厚内壁中增加。用尼达尼布治疗 PAH 大鼠两周显着改善了肺血流动力学，同时改善了 PA 的血管重塑。
PAH肺动脉重构的机制
PA 的内壁增厚和闭塞性新内膜病变是 PAH 的常见病理表现。在 PAH 中 PA 的重塑过程中，由平滑肌细胞增殖和肥大驱动的内壁增厚发生在疾病进展的早期。此外，不同表型的平滑肌细胞功能变化的贡献尤其发生在建立阶段。在另一方面，新内膜病变比PAH的发展内侧壁增厚的显示出更大的贡献，和EndMT的新生内膜病变的进展中的作用最近已经建议了。
最近已经证明 EndMT 在各种心血管疾病和 PAH 的发病机制中的重要作用。小 PA 中的闭塞性新内膜病变，包括丛状病变，是 PAH 的特征，构成这些 PAH 特异性新内膜病变的增殖细胞具有内皮和间充质表型。诱导物，如血流动力学应激、机械损伤、缺氧和炎症，上调几种生长因子和细胞因子，包括 PDGF、FGF 和 TGF-β，它们在 EndMT 的进展中发挥重要作用。内皮细胞在暴露于这些刺激后失去细胞间粘附，随后从鹅卵石变为纺锤形形态。EndMT 诱导的内皮细胞表达内皮和间充质标志物，并获得进一步增殖、迁移和避免细胞凋亡的能力。在 PAH 模型中，通过免疫组织化学在小 PA 的新内膜病变中观察到内皮和间充质标志物。最近的报道还表明，通过注射 Sugen 5416 和慢性缺氧暴露于具有高增殖和迁移能力的间充质表型，小鼠中绿色荧光蛋白 (GFP) 标记的内皮细胞被转化。在人类 PAH 中，Ranchoux等人.通过电子显微镜证明，作为血管内皮细胞特征的小窝和在血管平滑肌细胞中占主导地位的致密体存在于包含闭塞性新内膜病变的相同细胞中。此外，与 EndMT 相关的转录因子 Twist1 在人 PAH 肺中的表达高于正常人肺。这些数据表明 EndMT 在 PAH 新内膜病变进展中的关键贡献。
PAH 酪氨酸激酶抑制剂
伊马替尼是 Bcr-Abl、c-Kit、c-Abl 和 PDGF 受体信号转导的 TKI，已用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。由于其对 PDGF 受体的抑制作用，伊马替尼也有望成为 PAH 的新型抗血管治疗药物。伊马替尼显示出抑制人类 PAH 中 PA 的 HPASMC 增殖，并且伊马替尼的长期治疗可防止大鼠慢性缺氧和野百合碱诱导的肺动脉高压的发展。此外，伊马替尼联合各种血管扩张剂显着改善了人类患者的 6 分钟步行距离和肺血管阻力，并实施了伊马替尼治疗 PAH 的 III 期临床研究。然而，伊马替尼由于其严重的不良反应没有获得最终批准用于 PAH。达沙替尼是一种用于 Bcr-Abl、c-kit、Src 家族和 PDGF 受体信号传导的 TKI，也已用于治疗慢性粒细胞白血病。重要的是，达沙替尼诱导的肺动脉高压先前已有报道，表明达沙替尼对肺血管的特异性毒性。
尼达尼布（Nintedanib）是 PDGF、FGF 和 VEGF 受体的 TKI。FGFR1、2和3；PDGF 受体-α 和-β；和 VEGF 受体-1、-2 和 -3 是尼达尼布靶向的受体。尼达尼布最初开发用于治疗恶性肿瘤，作为抑制血管生成、细胞增殖和迁移的药物。尼达尼布还降低了人 IPF 成纤维细胞中细胞外基质成分的 mRNA 和蛋白质表达，表明尼达尼布治疗 IPF 的能力。此外，最近一项针对人类 IPF 的 III 期临床研究表明，尼达尼布在改善用力肺活量和降低急性加重发生率方面具有有益作用。腹泻和肝功能障碍是尼达尼布的主要不良反应，但这些事件通常耐受性良好。因此，尼达尼布已被全球批准用于治疗 IPF。与达沙替尼相比，III 期研究和上市后监测的结果显示，没有证据证明尼达尼布会增加肺动脉高压的风险。基于这一背景，我们假设尼达尼布是一种新型且可耐受的 PAH 治疗方法，因为它通过抑制 PDGF 和 FGF 信号传导来抗血管重构。
总之，我们已经在体外和体内证明了尼达尼布（Nintedanib）对 PAH 的有益作用。尼达尼布的慢性治疗通过 HPMVECs 的抗 EndMT 作用和 HPASMCs 的抗增殖作用逆转 PAH 大鼠肺动脉压升高。此外，尼达尼布用于治疗 PAH 的扩大适应症将是有利的，因为尼达尼布已经被批准用于治疗其他人类疾病，具有良好的耐受性。尽管需要进一步研究，但本研究结果表明，尼达尼布（Nintedanib）可能是治疗人类 PAH 的一种新选择，具有抗血管重塑作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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