进行性儿童低级别胶质瘤患者对迈吉宁/曲美替尼治疗的反应

　　小儿低级别胶质瘤 (pLGG) 的一个标志是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的异常信号传导。因此，使用小分子抑制剂如 MEK 抑制剂 (MEKi) 抑制 MAPK 信号可能是一种有前途的策略。在这项多中心回顾性集中审查研究中，我们分析了 2015 年至 2019 年间接受 MEKi 曲美替尼（迈吉宁）治疗进展性 pLGG 的 18 名患者作为个体治疗决策。我们根据中央放射学审查、分子分类和研究者观察到的毒性研究了放射学反应。

　　结果：

　　我们观察到 6 种部分反应 (PR)、2 种轻微反应 (MR) 和 10 种稳定疾病 (SD) 作为最佳总体反应。治疗下疾病控制率（DCR）为100%。在 KIAA1549:BRAF- 以及 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 驱动的肿瘤中观察到反应。中位治疗时间为 12.5 个月（范围：2 至 27 个月）。在中位时间 3 (2-4) 个月内停止曲美替尼治疗后，在三名患者中观察到疾病进展。16/18 名患者 (89%) 发生了与治疗相关的不良事件。18 名患者中有 8 名 (44%) 出现严重不良事件（CTCAE III 和/或 IV；最常见的是皮疹和甲沟炎），6/18 名患者（33%）需要减少剂量，2/18 名患者停止治疗（ 11%）。

　　结论：

　　曲美替尼（迈吉宁）是一种有效且可行的治疗方法，可用于治疗进展性 pLGG，导致所有患者的疾病得到控制。然而，治疗相关的毒性干扰了个别患者的治疗，部分患者在停用 MEKi 后疾病控制无法持续。我们的数据支持 MEKi 在 pLGG 中的同类疗效以及针对当前标准化疗方案对曲美替尼进行前期随机测试的必要性。

　　而在pLGG的治疗MEKi曲美替尼的安全性和有效性已充分证明，这里仍然只在pLGG治疗的上下文中MEKi 曲美替尼（迈吉宁）有限的数据。在临床 1 期和 2 期试验中，曲美替尼显示在不同的遗传背景中具有活性，包括KIAA1549:BRAF融合、BRAF V600E突变和NF1突变 。然而，仅在小型回顾性病例系列和病例报告中描述了曲美替尼在 pLGG 中的活性。我们在此报告了 2015 年至 2019 年间接受 MEKi 曲美替尼治疗的 18 名 KIAA1549：BRAF-、BRAF V600E-、FGFR1-或 NF1 驱动的进展性 pLGG 患者。值得注意的是，我们的队列主要包括视神经下丘脑肿瘤患者和与所有 pLGG 的诊断时中位年龄（7.6 岁）相比，诊断时的中位年龄较低（2.1 岁），因此代表了临床上相当高风险的 LGG 队列。两名患有额外临床显着、不可切除丛状神经纤维瘤 (PNF) 的 NF1 患者（患者 6 和 11）在临床试验（不可用）之外接受了一线曲美替尼治疗。患者 6（PNF 尺寸变化：-26%）和 11（无精确 PNF 体积）均观察到 pLGG 的 PR 以及其 PNF 的尺寸减小。MEKi 确实是 NF1 患者中唯一被证明对 PNF 有效的治疗方法，特别是在一项 2 期研究中已证明对 NF1 相关的视神经胶质瘤有效。用曲美替尼治疗的 NF1 相关 pLGG的反应率似乎与用化疗治疗的 NF1 相关 pLGG 的反应率相似。未经批准的药物不应在临床试验之外使用，但一线 MEKi 治疗在这个特定的患者队列中是合理的，并清楚地强调了招募临床试验的迫切需要。接受治疗的疾病控制率为 18/18 (100%)，6/18 (33%) 的患者显示 PR 作为最佳总体反应。

　　总之，我们可以确认口服曲美替尼治疗在具有KIAA1549:BRAF融合或NF1突变的进行性 pLGG 患者中产生具有临床意义的反应。这强烈支持在即将进行的 III 期临床试验（例如 LOGGIC 欧洲试验）中对新诊断的 pLGG 患者进行前期 MEKi 治疗的评估。

　　根据我们的数据，我们得出结论：（1）单独使用曲美替尼可能不足以在所有进展患者中诱导肿瘤消退，需要探索药物组合/其他靶点。(2) MEKi 治疗后部分患者肿瘤快速进展背后的潜在生物学机制需要了解和解决。(3) 与曲美替尼治疗相关的最常见不良事件与皮肤毒性有关，需要在个别情况下减少剂量或停止治疗，并需要对受影响的儿童进行全面的皮肤护理和早期皮肤科医生的支持。这些方面突出了对替代临床策略的需求。微信扫描下方二维码了解更多：