尼达尼布(nintedanib)引发抗纤维化作用的新机制

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性进行性肺部疾病，对确诊患者具有严重的预后。尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（作用机制不明）是唯一获批的 IPF 疗法，但疗效有限。本病的发病机制尚未完全阐明；然而，已经假设肥大细胞 (MC) 的作用。

　　目标

　　这项工作的目的是研究 MC 在 IPF 中的作用，并了解尼达尼布或吡非尼酮是否会影响 MC 功能。

　　方法和结果

　　MCs 在人 IPF 肺中显着升高，并且与基线肺功能 (FVC) 呈负相关。重要的是，MC 与成纤维细胞病灶的数量呈正相关，这与死亡率增加有关。此外，紧邻成纤维细胞病灶周围区域的 MC 增加，共培养研究证实了 MC-成纤维细胞串扰在纤维化中的作用。尼达尼布而非吡非尼酮抑制重组干细胞因子 (SCF) 诱导的 MC 存活。对尼达尼布的进一步评估确定它也抑制人成纤维细胞介导的 MC 存活。这可能是通过对 ckit（SCF 受体）的直接影响，因为尼达尼布阻断了 SCF 刺激的 ckit 磷酸化，以及对 MC 增殖和细胞因子释放的下游影响。此外，

　　结论

　　尼达尼布抑制 MC 的存活和激活，因此提供了一种新的额外机制，该药物可以通过该机制在 IPF 患者中发挥抗纤维化作用。

　　在这项研究中，我们试图调查 MC 在 IPF 发病机制中的作用，并确定尼达尼布和吡非尼酮（IPF 唯一获批的疗法）是否对 MC 功能产生影响。

　　我们发现，与正常肺相比，IPF 中的总 MC 显着增加，这与包括 Cha 及其同事在内的其他人的研究一致。控制组和 IPF 组之间的性别不匹配不是造成这种差异的原因；MC 密度没有性别差异。重要的是，我们在 IPF 患者中 MC 数量与成纤维细胞病灶之间显着正相关的新发现支持了 MC 密度与 IPF 死亡率之间的关联，因为据报道病灶增加是死亡率的预测因子。相关的是，MC 数量与 FVC 呈负相关，FVC 是肺功能的临床测量，这可能表明在更严重的疾病中存在更高的 MC 密度。尽管样本量很小（n=20/组，类似于其他出版物中使用的队列)，这些显着的相关性表明我们的发现值得在其他队列中进行验证，以确定 MC 密度和死亡率的直接关联。有趣的是，MC 数量的增加不仅与 IPF 相关，因为我们还表明慢性 HP（但不是 NSIP）中 MC 增加，并且成纤维细胞灶是常见的间质性肺炎纤维化模式的标志，这是 IPF 的特征，偶尔也会出现见于慢性 HP。此外，我们在一个单独的队列中的发现加强了 MCs 和 IPF 之间的关联，我们观察到增加的 MC 蛋白酶特征（CPA3、TPSAB1 和 TPSB2）以及 SCF 基因表达，这是参与 MC 存活、增殖和激活。

　　总之，我们提供了新数据，表明尼达尼布（nintedanib）通过 ckit 在体外和体内抑制 MC 存活；然而，尼达尼布在 IPF 中的疗效可能取决于该药物调节多种纤维化途径的能力。对于尼达尼布，这些积极影响包括对 VEGF、FGF 和 PDGF 受体的影响。此外，尼达尼布可以作用于许多其他酪氨酸激酶，包括 Src、Flt3、Lyn 和 Lck，表明对 MC 功能的影响也可以通过其他酪氨酸激酶介导，如 Lyn所示除了这里在 ckit 上显示的新颖效果之外。有趣的是，伊马替尼（格列卫），ckit、PDGFR 和 c-abl 的抑制剂，在 IPF 临床研究中无效；然而，本研究中对 MC 密度和功能的影响尚不清楚。已知吡非尼酮具有抗氧化作用以及阻断 TGF-β1 信号传导和对 PDGF 的抑制作用，但确切的受体和抗纤维化作用机制尚不清楚。在我们的研究中，吡非尼酮对 MC 的影响可能会区分 IPF 中的这些疗法。未来的工作应该是研究尼达尼布如何调节 IPF 患者的 MC 功能，以确定是否有患者群体可以从尼达尼布治疗中获得额外的益处。了解尼达尼布的抗纤维化作用机制还可以发现更好的新疗法，这些疗法更具体地针对促纤维化机制并最大限度地减少与该疗法相关的副作用。此外，尼达尼布可能对 MC 密度升高的其他呼吸系统疾病有效，例如哮喘和 COPD，需要进一步调查以确定尼达尼布是否可以改善日常气道功能障碍或固定气流阻塞的发展。

　　总之，我们的数据表明，尼达尼布（nintedanib）损害 MC 存活和激活的能力可能是尼达尼布在 IPF 患者中发挥其抗纤维化作用的一种新的和额外的机制。微信扫描下方二维码了解更多：