尼达尼布(nintedanib)在IPF患者中具有可控的安全性和耐受性特征

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种以呼吸困难和肺功能丧失为特征的进行性疾病。使用来自重复、随机、52 周、安慰剂对照 INPULSIS®试验的汇总数据，我们描述了 IPF 患者每天两次尼达尼布（nintedanib）150 mg 的安全性和耐受性，并描述了这些试验期间如何管理不良事件。

　　结果：

　　161 名患者接受了治疗（尼达尼布 638 名；安慰剂 423 名）。与安慰剂组相比，尼达尼布组中剂量减少≥1 次至 100 mg 每天两次（27.9 % 对 3.8 %）或治疗中断（23.7 % 对 9.9 %）的患者比例更高。分别有 19.3 % 和 13.0 % 的尼达尼布和安慰剂组患者因不良事件而永久停止治疗。腹泻是常见的不良事件，尼达尼布组 62.4% 的患者报告，安慰剂组为 18.4%；然而，只有 4.4% 的接受 nintedanib 治疗的患者因腹泻而过早停用试验药物。建议在尼达尼布治疗前和治疗期间定期监测肝酶，以便通过减少剂量或中断治疗来控制肝酶升高。

　　结论：

　　尼达尼布在 IPF 患者中具有可控的安全性和耐受性特征。在 INPULSIS®试验中，不良事件管理建议最大限度地减少了永久性治疗中断。

　　我们报告了来自两项 III 期 INPULSIS®试验的nintedanib的集体安全性数据。这些数据表明，尼达尼布（nintedanib）在 IPF 患者中具有可控的安全性和耐受性。

　　在 INPULSIS®试验中，研究人员获得了不良事件管理的建议，包括对症措施以及灵活给药方案的选择。这些建议为管理与临床实践中使用尼达尼布相关的不良事件提供指导。尽管与安慰剂组患者相比，尼达尼布组中有更大比例的患者减少了剂量或治疗中断，但尼达尼布组的平均剂量强度较高。预先指定的亚组分析表明，尼达尼布降低了剂量强度≤90% 和剂量强度 >90% 患者的 FVC 下降，这表明为管理不良事件而减少剂量或中断治疗没有重大影响关于尼达尼布的疗效。

　　正如基于之前对 IPF 患者和实体瘤患者的研究数据所预期的那样，INPULSIS® 中接受尼达尼布（nintedanib）治疗的患者最常报告的不良事件试验是胃肠道性质的，特别是腹泻、恶心、呕吐和食欲下降。几乎所有此类不良事件的强度都是轻度或中度的，并且大多数都无需减少剂量或中断治疗即可解决。我们研究的局限性在于，试验方案中未向研究人员指定单一腹泻事件的定义。因此，对于长期间歇性腹泻的患者，一些研究人员可能将其报告为多个事件，而其他研究人员报告为单个事件，从而降低了我们对腹泻事件数量和持续时间估计的准确性。尼达尼布组中只有 4.4 % 的患者因腹泻而过早停用试验药物，这表明腹泻管理建议，包括使用止泻疗法进行对症治疗，成功地最大限度地减少了永久性治疗中断。然而，在接受尼达尼布治疗的出现腹泻不良事件的患者中，只有 55.3 % 的患者在治疗期间接受了对症止泻治疗，这表明需要向临床实践中的医生和患者提供足够的早期管理信息腹泻，使患者能够继续服用该药物，从而从尼达尼布（nintedanib）治疗中获得最大收益。这也适用于止吐治疗。建议接受尼达尼布治疗的腹泻患者应保持水分并在出现症状后立即服用止泻药（如洛哌丁胺）。也可以考虑将剂量从 150 mg bid 减少到 100 mg bid 或暂时中断治疗。如果腹泻持续存在，应停用尼达尼布。酪氨酸激酶抑制引起恶心或腹泻的确切机制尚不清楚。然而，已知 VEGF 和 VEGF 受体 (VEGFR) 在内分泌腺、胃和肠中高表达，表明 VEGF 抑制可能导致肠黏膜的形态学改变。一个事后从INPULSIS数据的分析，®试验表明，尼达尼布双方谁患者≥1腹泻的不良事件和患者谁没有腹泻的不良反应，在患者FVC一个较低的平均跌幅谁了≥1腹泻是有效的不良事件。虽然这种描述性分析的局限性无法得出关于腹泻患者 FVC 平均下降较低的确切结论，但研究酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤学中的使用的试验报告了与药物相关的不良事件之间的关联，例如皮疹和腹泻及疗效。

　　除了腹泻，具有抑制VEGF或VEGFR的相关的不良事件包括动脉高血压，胃肠道穿孔，血栓栓塞和出血，因此这些是尼达尼布（nintedanib）治疗的潜在风险。接受全剂量抗凝治疗或有已知出血风险的患者被排除在 INPULSIS®研究之外。这导致建议指出，只有当预期收益超过潜在风险时，才应使用尼达尼布治疗已知有出血风险的患者。

　　尼达尼布治疗后肝酶或胆红素升高的机制尚不清楚，但需要在治疗前和治疗期间定期（例如，定期就诊期间）进行实验室检测。一般来说，肝酶和总胆红素升高并不常见，在剂量减少或治疗中断后恢复正常。

　　尽管尼达尼布组和安慰剂组之间的心脏疾病不良事件平衡，但尼达尼布组中有较高比例的患者患有心肌梗塞。相反，尼达尼布组中较低比例的患者患有其他缺血性心脏病。这一发现的临床意义尚不清楚，需要进一步观察。然而，应该指出的是，根据两个美国健康声明数据库的数据，INPULSIS®试验中心肌梗塞的患病率很低，低于观察到的 IPF 患者的心肌梗死患病率。

　　总之，来自 INPULSIS®试验的汇总安全性数据表明，所使用的给药方案和为管理不良事件提供的建议（包括对症措施和肝酶监测）成功地最大限度地减少了永久性治疗中断。尼达尼布（nintedanib）在 IPF 患者中具有可控的安全性和耐受性特征。医生、护士和患者将受益于有关如何监测患者和管理可能与尼达尼布治疗相关的不良事件的明确说明，这与 INPULSIS®试验中实施的指导一致。微信扫描下方二维码了解更多：