芦可替尼(ruxolitinib)对骨髓纤维化患者的长期治疗

　　随机、双盲、安慰剂对照、3 期 COMFORT-I 试验评估了 JAK1/JAK2 抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）在中度 2/高危骨髓纤维化患者中的疗效。COMFORT-I 数据的主要和计划的 3 年分析表明，与安慰剂相比，芦可替尼（ruxolitinib）减少了脾肿大并延长了总生存期。在这里，我们展示了最终的 5 年结果。

　　方法

　　在澳大利亚、加拿大和美国管理的患者被随机集中（交互式语音应答系统）1:1 每天两次口服芦可替尼（每基线血小板计数 15 或 20 毫克）或安慰剂。研究人员和患者对治疗不知情。该分析中评估的次要终点是在意向治疗人群中评估的脾脏体积（脾脏反应）和总生存期较基线降低 35% 以上的持久性。在接受研究治疗的患者中评估了安全性。

　　结果

　　患者随机（2009 年 9 月至 2010 年 4 月）接受芦可替尼（n = 155）或安慰剂（n = 154）。在终止时，27.7% 的芦可替尼随机化患者和 25.2% (28/111) 从安慰剂交叉的患者正在接受治疗；没有患者继续服用安慰剂。随机分配至 ruxolitinib 的患者的中位脾反应持续时间为 168.3 周，中位总生存期与安慰剂相比延长（ruxolitinib 组，未达到；安慰剂组，200 周；HR，0.69；95% CI，0.50–0.96；P = 0.025) 尽管与芦可替尼交叉。芦可替尼的安全性与之前的分析保持一致。开始使用芦可替尼后<12 个月与≥48 个月最常见的新发全级别非血液学不良事件是疲劳（29.0% 对 33.3%）和腹泻（27.8% 对 14.6%）。新发 3 或 4 级贫血和血小板减少症均主要发生在前 6 个月内，42 个月后无病例发生。芦可替尼随机化组中最常见的与治疗相关的不良事件相关死亡是败血症 (2.6%)、疾病进展 (1.9%) 和肺炎 (1.9%)。

　　结论

　　最终的 COMFORT-I 结果继续支持芦可替尼（ruxolitinib）作为中 2/高危 MF 患者的有效治疗方法。

　　COMFORT-I 试验的最终分析表明，与最初随机分配至安慰剂的患者相比，芦可替尼治疗与脾肿大的快速和持久减少和显着更长的 OS 相关。与安慰剂相比，ruxolitinib 组的患者死亡风险降低了约 30%，尽管从安慰剂到 ruxolitinib 的交叉。鉴于 COMFORT-I 仅限于患有脾肿大的中度 2 或高危 MF 患者，OS 数据表明延迟使用芦可替尼治疗可能会恶化结果，并且可能需要在早期 MF 疾病状态的患者中评估芦可替尼的研究。

　　ruxolitinib 延长生存期和改善脾肿大的确切机制尚不清楚，但有理由假设 ruxolitinib 的下游效应会导致细胞因子、代谢特性和JAK2V617F 等位基因负荷的变化，这些变化可能起作用。Ruxolitinib 与炎性细胞因子和炎症标志物的减少有关、代谢和营养状况指标的改善 、某些患者的纤维化减少以及JAK2V617F 等位基因负荷的减少。在接受芦可替尼长期治疗的 COMFORT-I 患者中，已确定脾体积减少与 (1) 体重增加以及血清白蛋白和总胆固醇水平正常化和 (2)JAK2V617F减少之间存在关系一些患者的等位基因负荷。此外，在按 MF 亚型、年龄、IPSS 风险评分、ECOG 体能状态和基线血红蛋白水平、血小板计数、脾大小和JAK2V617F分层的各种患者亚组中，芦可替尼与改善脾脏体积和 OS 相关突变状态。未来的工作将需要阐明 ruxolitinib 有效的机制，以及是否有任何相关的疾病标志物或患者特征可能有助于确定可能从 ruxolitinib 治疗中受益最大的患者类型。

　　总体而言，安全性支持芦可替尼的长期治疗，没有意外的安全信号。随着芦可替尼治疗持续时间的延长，非血液学不良事件发生率通常保持稳定或降低，并且与之前对 COMFORT-I 研究的分析报告的结果一致。正如预期的那样，根据芦可替尼作为 JAK1/JAK2 抑制剂的作用机制，大多数接受芦可替尼治疗的患者出现血小板减少和贫血。贫血和血小板减少可以通过调整剂量来控制，对于一些贫血患者，可以输注红细胞。事实上，虽然血小板减少症是 COMFORT-I 中芦可替尼剂量减少的最常见原因，但血小板减少症和贫血导致的停药相对较少（芦可替尼随机化和交叉组中各≤3.6%）。平均血红蛋白、血小板和白细胞水平在治疗 12 周后趋于稳定，此后血红蛋白水平恢复到接近基线水平；然而，必须考虑到继续研究的患者的积极选择来解释这一发现。平均输血率与这些趋势一致。然而，即使存在贫血，ruxolitinib 也可能提供生存获益。

　　COMFORT-I 研究的最终分析包括 5 年的治疗持续时间，并证明与安慰剂相比，中度 2 或高风险 MF 患者的长期芦可替尼（ruxolitinib）治疗与脾脏大小的持久减小和显着延长的 OS 相关。安全性特征继续与之前的 COMFORT-I 和 COMFORT-II 分析保持一致，长期治疗未发现新的或意外的不良事件。总的来说，COMFORT-II 研究的 5 年分析中的这些数据和类似发现支持芦可替尼作为中 2 或高危 MF 患者的有效长期治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：