依维莫司Everolimus和多西他赛联合泼尼松治疗CRPC男性研究

　　这项对依维莫司和多西他赛联合泼尼松治疗CRPC男性的I期研究表明，该组合在每天10mg依维莫司和60mg/m2多西他赛每3周（评估的第二个剂量水平）下具有令人满意的安全性和耐受性。3级和4级毒性主要包括中性粒细胞减少症，有或没有感染迹象。　　

　　血清依维莫司浓度是可变的，特别是在以研究组合的剂量水平2和3治疗的患者中。与多西他赛联合给药时，观察到的依维莫司血清浓度低于5mg和10mg每日给药后依维莫司的最大浓度，此前在实体瘤中依维莫司的I期研究中报道了依维莫司的药效学效应。尽管很难直接比较这些不同研究的药代动力学结果，但依维莫司与多西他赛联合给药时的血清浓度可能不足以充分抑制mTOR。这可能导致对联合治疗的反应率低。　　

　　总体PSA反应（≥50%PSA下降）为12分之5(42%)。根据RECIST，12名可评估患者中只有1名(8%)出现放射学反应。该患者接受了剂量水平3的治疗，超过了联合治疗的MTD。在III期试验中，多西他赛（每3周75mg/m2）在CRPC中的PSA反应率为45%（291名可评估受试者），141名受试者中有12%在可测量疾病中有反应。尽管该I期研究并非旨在将肿瘤反应评估为主要终点，但我们得出结论，依维莫司和多西他赛的组合在MTD的反应率不太可能显着高于CRPC中单药多西他赛报告的反应率。因此，我们决定不继续在CRPC中对这种组合进行II期测试。　　

　　我们检查了根据FDG-PET单独使用依维莫司治疗的反应是否与随后对依维莫司和多西他赛联合治疗的反应相关。FDG-PET对肿瘤靶向治疗反应的预测价值在之前的研究中有所不同。在一项涉及胃肠道间质瘤患者的研究中，FDG-PET代谢反应先于CT扫描的解剖反应，并与随后对甲磺酸伊马替尼（格列卫，诺华）的临床反应相关。　　

　　然而，一项针对接受雷帕霉素治疗的患者的研究报告称，早期FDG-PET反应并不能预测对mTOR抑制剂治疗的临床反应。在目前的研究中，18名患者中只有4名(22%)患者在单药依维莫司治疗后根据FDG-PET表现出PMR，这增加了仅在这少数患者中实现有效mTOR抑制的可能性。根据FDG-PET对依维莫司单药有PMR的患者比对单药依维莫司治疗没有代谢反应的患者更有可能对联合治疗产生后续PSA反应（4名中的3名；75%对8名中的2名；25%)，但我们的数据太有限，无法得出关于mTOR靶点抑制后FDG-PET反应的预测临床价值的明确结论。　　

　　在这项研究中，我们还试图评估肿瘤PTEN和磷酸S6表达是否与依维莫司与多西他赛联合治疗的放射学或临床反应相关。这些活组织检查的目的是评估患者肿瘤对依维莫司治疗的药效学反应。在本研究的第一阶段部分测试了这项努力的可行性。计划中的II期研究旨在提供PTEN和磷酸S6肿瘤表达的初步评估，作为对mTOR抑制的治疗反应的潜在生物标志物。在完成的第一阶段研究中，11个活检样本中只有5个可评估PTEN和磷酸S6，并且只有1名患者同意随访活检。这些结果强调了为相关研究获得前列腺癌转移的连续活检所面临的挑战，　　

　　PI3K/mTOR通路已成为许多癌症的有吸引力的治疗靶点。如何在CRPC中最好地靶向该通路仍然是一个悬而未决的问题，自从我们启动这项研究以来，出现了新数据，阐明了雷帕霉素类似物对mTOR抑制的潜在机制。mTOR存在于2个独立的多分子复合物中，mTORC1和mTORC2。雷帕霉素及其类似物被认为优先抑制mTORC1，这会导致对PI3K通路的反馈抑制和随后的Akt激活的丧失。此外，mTOR抑制期间的这种Akt激活与细胞对mTOR抑制剂的耐药性的发展密切相关，因此可以抵消这些药物的抗癌功效。　　

　　然而，重要的是，mTOR抑制剂激活Akt可能导致对PI3K/Akt/mTOR信号通路的严重依赖，使肿瘤对PI3K或Akt定向抑制，或PI3K（或Akt）和mTOR的多靶点抑制敏感作为一种有效的治疗策略。进一步增加复杂性的是，在某些癌症中，延长的雷帕霉素治疗似乎会阻断mTORC2组装并抑制Akt，而在其他癌症中，mTORC2仍然对雷帕霉素治疗具有抗性。在某些癌细胞中抑制PI3K/mTOR后丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联反应的组分的激活提供了另一种对PI3K/mTOR靶向疗法潜在抗性的机制。　　

　　在PTEN缺失和手术去势联合作用驱动的CRPC小鼠中，使用双重PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ-235治疗未能阻止肿瘤进展，但同时使用丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂AZD6224治疗抑制了肿瘤生长。还有临床前证据表明PTEN缺陷型前列腺癌中的PI3K通路抑制可能激活通过雄激素受体(AR)的信号传导，并且AR抑制可以激活Akt。尽管将依维莫司Everolimus与比卡鲁胺联用在转移性CRPC患者中显示出有限的活性，但将PI3K/mTOR抑制剂与靶向MAPK途径的药物和更有效的AR抑制剂联用可能证明对CRPC有效。详情请扫码咨询：