乐卫玛/仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌的二期研究

　　乐卫玛/仑伐替尼是血管内皮生长因子受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体 α、RET 和 KIT 的口服抑制剂。这项 2 期、单臂、开放标签多中心研究在晚期肝细胞癌 (HCC) 中评估了仑伐替尼。

　　方法：

　　组织学/临床证实的晚期 HCC 患者不符合手术切除或局部治疗的条件，在 28 天周期内接受 12 mg 每天一次 (QD) 剂量的仑伐替尼。主要疗效终点是根据实体瘤 v1.1 中修改后的反应评估标准的进展时间 (TTP)；次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。

　　结果：

　　2010 年 7 月至 2011 年 6 月期间，46 名患者在日本和韩国各地接受了仑伐替尼治疗。由独立放射学审查确定的中位 TTP 为 7.4 个月 [95 % 置信区间 (CI)：5.5–9.4]。17 名患者 (37 %) 部分缓解，19 名患者 (41 %) 病情稳定（ORR：37 %；DCR：78 %）。中位 OS 为 18.7 个月（95% CI：12.7–25.1）。常见的任何级别的不良事件 (AE) 是高血压 (76 %)、掌跖感觉异常综合征 (65 %)、食欲下降 (61 %) 和蛋白尿 (61 %)。分别有 34 名 (74 %) 和 10 名 (22 %) 患者因 AE 导致剂量减少和停药。早期（<30 天）停药或减量的患者的中位体重低于未停药的患者。

　　结论：

　　乐卫玛/仑伐替尼 12 毫克 QD 在晚期 HCC 患者中显示出临床活性和可接受的毒性特征，但对体重较轻的患者进行早期剂量调整是必要的。仑伐替尼在 HCC 中的进一步开发应考虑根据体重调整剂量。

　　多酪氨酸激酶抑制剂在晚期 HCC 中显示出有限的成功，据报道 TTP 为 2.8 至 5.4 个月，ORR 为 6.9 至 9%。在这项研究中，仑伐替尼 12 毫克 QD 在晚期 HCC 患者中显示出有希望的临床活性，IRRC 评估的中位 TTP 为 7.4 个月（研究者为 12.8 个月）。乐卫玛/仑伐替尼还在 80% 的患者中显示出肿瘤缩小，每个 mRECIST 的反应率为 37%，每个常规 RECIST 的反应率为 24%。

　　本研究中的中位 OS 为 18.7 个月。尽管亚组分析表明，无论基线 AFP 水平如何，中位 TTP 都具有可比性，但 61% 的 AFP 水平较低与较高的患者的 OS 更长（分别为 23.5 个月和 13.3 个月）。因此，本研究中观察到的长中位 OS 可能是由基线 AFP 水平较低的患者驱动的，因为 AFP 水平升高与 HCC 死亡率增加有关。检查的其他风险因素包括肝外传播和 HBV。在这项研究中，即使在这些预后较差的患者中也观察到了仑伐替尼的活性；然而，这一结论受到每个亚组患者数量较少的限制。另一个限制是研究的单臂设计，以及结果可能受患者选择影响的可能性。然而，我们注意到本研究中的患者特征是日本需要索拉非尼治疗的 HCC 患者群体的典型特征。

　　本研究中常见的 AE 包括高血压、PPES、食欲下降、蛋白尿和疲劳，这些都是众所周知的 VEGF 靶向疗法的类效应，并且与仑伐替尼的已知安全性一致。尽管 3 级高血压的发生率很高 (54 %)，但这包括血压被两种或两种以上降压药控制的患者。没有患者因高血压而需要调整剂量或停药；因此，它被认为是可以管理的。尽管 65% 的患者经历了 PPES，但 3 级 PPES 的发生率仅为 9%。3 级或 4 级血小板减少症的发生率也很高（22 %）；然而，除了一名停用仑伐替尼的患者外，所有患者的血小板减少症都可以通过剂量调整来控制。没有与研究药物相关的 3 级或更高级别出血的报告。尽管肝性脑病是本研究中最常见的 SAE（5 名患者），但所有 5 名患者也有便秘，3 名患者有脱水——肝性脑病的已知危险因素。这些事件通过剂量调整以及便秘和脱水的治疗进行管理。

　　总之，乐卫玛/仑伐替尼 12 毫克 QD 的给药在晚期 HCC 患者中显示出临床活性和可接受的毒性特征，尽管早期剂量调整对于控制体重较低患者的毒性是必要的。基于这些发现，仑伐替尼治疗 HCC 的 3 期研究正在进行中，计划在体重较低（<60 kg）患者中使用 8 mg，在体重较高（≥60 kg）患者中使用 12 mg。微信扫描下方二维码了解更多：