仑伐替尼(lenvatinib)在转移性腺样囊性癌患者中的研究

　　复发性或转移性腺样囊性癌 (R/M ACC) 是一种主要起源于唾液腺的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗方法。我们进行了一项 II 期试验，在 R/M ACC 患者中评估多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）。

　　患者和方法

　　本研究采用两阶段极小极大设计。具有放射学和/或症状进展的任何原发部位的组织学证实的 R/M ACC 的患者符合条件。除先前的仑伐替尼外，允许任何先前的治疗。患者每天口服仑伐替尼 24 毫克。主要终点是总体反应率。次要终点是无进展生存期和安全性。对MYB表达和基因组改变如何与结果相关进行了探索性分析。

　　结果

　　招募了 33 名患者；32 个可评估主要终点。5 名患者 (15.6%) 确认部分缓解，24 名患者 (75%) 病情稳定，2 名患者 (6.3%) 在第一次扫描前因毒性而停止治疗，1 名患者 (3.1%) 进展为疾病作为最好的反应。中位无进展生存时间为 17.5 个月（95% CI，7.2 个月至未达到），但仅观察到 8 次进展事件。否则，患者因毒性 (n = 5)、撤回同意书 (n = 9) 或治疗医师的判断 (n = 6) 而被移除。23 名患者需要至少一次剂量调整，32 名患者中有 18 名因药物相关问题停用仑伐替尼。常见的 3 级或 4 级不良事件是高血压（n = 9；28.1%) 和口腔疼痛 (n = 3; 9.4%)。观察到三个 4 级不良事件（心肌梗塞，n = 1；后部可逆性脑病综合征，n = 1；和颅内出血，n = 1）。

　　结论

　　该试验达到了预先设定的总体反应率主要终点，证明了仑伐替尼（lenvatinib）在 R/M ACC 患者中的抗肿瘤活性。毒性与以前的研究相当，需要监测和管理。

　　管理 R/M ACC 的唯一挑战是缺乏有效的全身疗法。与激活的例外NOTCH1突变（13％的患者至33％），新治疗方法的发展已经由缺乏共同的可靶向的遗传改变的限制。

　　此处报告的多靶点 TKI 仑伐替尼（lenvatinib）的结果代表了 R/M ACC 中的有希望的活性，无论基因组状态如何。该研究超过了预先指定的主要终点，ORR 为 15.6%（32 个已确认 PR 中的 5 个）和中位 PFS 为 17.5 个月（95% CI，7.2 个月至未达到）。这些代表了所有VEGFR靶向TKI研究中观察到迄今为止最好的结果在ACC报告。尽管必须谨慎进行单机构 II 期试验的交叉试验比较，但使用相同资格标准在同一单中心 (MSKCC) 招募 R/M ACC 患者的阿西替尼 II 期研究报告的活性低于什么用lenvatinib达到（阿西替尼vlenvatinib：ORR，9.1％v15.6％; PFS，4.8v17.1个月，分别地）。事实上，只有两项先前的 R/M ACC TKI 试验被认为是阳性的，这两项都是索拉非尼研究，并且都不需要将疾病进展作为进入标准。仑伐替尼的反应相当持久；五名患者中有三名在继续积极治疗的同时保持 PRs（研究时间范围，17.5 至 22.6 个月）。32 名患者中有 13 名 (40.6%) 在 6 个月或更长时间内获得了临床获益（PR 和 SD 达到了 6 个月或更长）。在 6 名先前接触过 TKI 的患者中，1 名已确认为 PR（之前对瑞戈非尼的轻微消退，因皮肤毒性而停药）。所有单臂 II 期 ACC 试验的一个局限性是难以解释 PFS 的真正临床意义，考虑到入选患者之间疾病侵袭性的异质性、研究之间的不同入选标准以及 PFS 方法的变异性。此外，本研究中的某些患者无法进行意向性治疗 PFS 分析，因为在停止治疗后未监测他们的进展情况。进行事后 EFS（8.2 个月）分析以提供对仑伐替尼阻止临床显着疾病进展（事件定义为任何时间点的进展、任何后续治疗的开始或死亡）的程度的更保守、务实的估计.

　　总之，仑伐替尼（lenvatinib）在 R/M ACC 中引起了有希望的疗效。这项研究的局限性在于单臂设计，因为在没有安慰剂对照的情况下很难解读治疗的益处，需要进行未来的随机试验。目前的挑战是优化患者的治疗选择并管理药物毒性，以保持生活质量和安全性，同时最大限度地提高治疗效益。基因组分析在预测仑伐替尼反应方面的效用有限。未来的研究必须继续确定新的生物标志物，以帮助优化如何为这些患者使用潜在有效的治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多：