严重肾功能损害对布加替尼(Brigatinib)药代动力学的影响

　　布加替尼（Brigatinib）是下一代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，靶向激活的突变形式的 ALK，并克服了对 ALK 抑制剂克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的耐药机制。Brigatinib 在多个国家被批准用于治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌患者。根据群体药代动力学 (PK) 分析，轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。方法 进行了一项开放标签、单剂量研究，以评估布加替尼 (90 mg) 在重度肾功能不全（估计肾小球滤过率 < 30 mL/min/1.73 m2;n = 8) 和匹配的肾功能正常的健康志愿者（估计肾小球滤过率 ≥ 90 mL/min/1.73 m2；n = 8）。收集血浆和尿液用于测定血浆蛋白结合和估计血浆和尿液 PK 参数。

　　结果：布加替尼（brigatinib）的血浆蛋白结合在严重肾功能不全患者（结合 92%）和肾功能正常的匹配健康志愿者（结合 91%）之间相似。与肾功能正常的健康志愿者相比，重度肾功能不全患者的未结合布加替尼暴露（血浆浓度-时间曲线下面积从零到无穷大）大约高 92%。严重肾功能损害患者中布加替尼的肾脏清除率约为肾功能正常志愿者中观察到的清除率的 20%。

　　结论：这些发现支持在严重肾功能损害患者中布加替尼剂量减少约 50%。

　　ALK 抑制剂布加替尼（Brigatinib）的清除的特点是细胞色素 P450 介导的代谢的主要贡献和肾脏清除的次要贡献。因此，本研究的目的是评估严重肾损害对布加替尼 PK 的影响，以补充基于人群 PK 模型对轻度或中度肾损害中布加替尼 PK 的评估。尽管单剂量口服给药后肾功能组之间布加替尼的未结合最大血浆浓度具有可比性，未结合布加替尼的总全身暴露（AUC0−∞) 与肾功能正常的健康志愿者相比，严重肾功能不全的患者高出约 92%。严重肾功能损害对布加替尼血浆蛋白结合没有影响。与肾功能正常的健康志愿者相比，重度肾功能不全患者的未结合布加替尼的肾脏清除率大约低 5 倍。在严重肾功能不全中，未结合布加替尼的总全身暴露量高出约 92 % 的观察结果支持将布加替尼剂量减少约 50 %（即从 180 毫克至 90 毫克或从 90 毫克至 60 毫克）用于严重肾功能不全的患者导致未结合的全身暴露量可与肾功能正常的患者相比。

　　本研究的数据增加了关于布加替尼（Brigatinib）在临床使用情况下的 PK 和剂量信息。布加替尼（Brigatinib）显示剂量线性和时间独立的 PK，具有双相消除和大约 25 小时的平均血浆半衰期。大约 25% 的口服布加替尼以原形从尿液中排出。根据群体 PK 分析的结果，轻度或中度肾功能损害与对布加替尼 PK 的临床意义影响无关；因此，eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2 的患者无需调整剂量。此外，高脂肪餐被证明对布加替尼的总暴露量 (AUC) 没有影响，因此该药物可以在不考虑进餐的情况下给药。Brigatinib 主要由 CYP3A4 代谢，体外 2C8 的贡献较小。发现布加替尼的全身暴露 (AUC) 与强 CYP3A 抑制剂的共同给药增加 101 %，与强 CYP3A 诱导剂减少 80 %；因此，不推荐将这些药物与布加替尼同时使用。当不能避免同时使用布加替尼与强 CYP3A 抑制剂时，布加替尼剂量应减少约 50% 。相比之下，布加替尼与 CYP2C8 强抑制剂合用不会对布加替尼全身暴露 (AUC) 产生有意义的影响，因此当布加替尼与强 CYP2C8 抑制剂合用时无需调整剂量。

　　该研究的结果表明，布加替尼（Brigatinib）的肾脏和非肾脏清除率在严重肾功能损害中均受到影响。严重肾功能不全患者布加替尼的肾脏清除率为肾功能正常健康志愿者的 20%。作为Cmax肾功能组之间没有显着差异，看来生物利用度不受肾功能损害的影响。考虑到肾脏清除率约占布加替尼总清除率的 25%，因此可以推导出，严重肾功能不全时布加替尼的非肾脏清除率比正常肾功能情况下低约 50%。尽管肾功能损害对布加替尼非肾脏清除率影响的确切机制尚不清楚，但本研究结果为适当剂量的布加替尼提供了科学依据，以便在 ALK + 患者治疗期间实现有利的获益与风险特征患有严重肾功能不全的非小细胞肺癌。

　　总之，该研究表明，与肾功能正常的健康志愿者相比，严重肾功能不全患者的布加替尼（Brigatinib）暴露量更高，并支持将该患者人群的剂量减少约 50%。微信扫描下方二维码了解更多：