来那度胺Lenalidomide对B细胞恶性肿瘤具有直接作用

　　在本研究中，来那度胺仅表现出适度的活性，包括对实体瘤和白血病模型的肿瘤生长延迟。然而，根据来那度胺已证明对成人癌症的临床活性特征来考虑PPTP结果是有用的。来那度胺具有抗多种B-细胞恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤[成熟的活性，慢性淋巴细胞性白血病（CLL），套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，等级3滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。来那度胺对这些B细胞恶性肿瘤具有直接作用，如其体外抑制多发性骨髓瘤细胞增殖和增加肿瘤抑制基因（如p21waf1/cip1、SPARC、IRF8、ING4和p57）在这些骨髓瘤细胞中表达的能力所证明的kip2。此外，来那度胺在体外暴露于0.5至1μM浓度范围内的CLL细胞中可诱导B细胞活化标志物（如CD40和CD86）的上调。来那度胺还促进CLL细胞表面CD154抗原在临床上可获得的浓度上调，这会导致正常B细胞产生的IgM和IgG增加，并上调BIM、DR5和p73。来那度胺还在一项针对T细胞淋巴瘤的2期试验中显示了其活性的初步证据，注意到对间变性、血管免疫母细胞和PTCL-u组织学有部分反应。　　

　　来那度胺对低危、依赖输血且染色体5q31缺失的MDS患者具有高度活性。来那度胺对高危MDS和孤立性del(5q)患者也有活性，但如果存在额外的细胞遗传学病变，则几乎没有活性。完全缓解到来那度胺已被附加在患者达到与AML和分离德尔（5q）的。来那度胺在没有del(5q)的依赖输血的MDS患者中显示出较低的活性水平，只有26%的患者实现了不依赖输血，并且很少有细胞遗传学改善。来那度胺对del(5q)相关的原发性骨髓纤维化和真性红细胞增多症后骨髓纤维化也有活性。　　

　　来那度胺对具有del(5q)的血液系统恶性肿瘤患者的活性可能是其对双重特异性磷酸酶Cdc25C和PP2Acalpha（G(2)-M检查点的调节剂）的影响的结果，它们位于共同缺失区域内（del(5q)表型的CDR)。来那度胺直接抑制Cdc25C的磷酸酶活性，间接抑制PP2A的磷酸酶活性。用来那度胺治疗del(5q)AML细胞，而不是nondel(5q)AML细胞，可诱导G(2)阻滞和细胞凋亡。Cdc25C和PP2Acalpha基因表达的小干扰RNA(shRNA)抑制在U937和原代nondel(5q)MDS细胞中诱导对来那度胺的敏感性。这些数据表明来那度胺可抑制的Cdc25C和PP2Acalpha磷酸酶的等位基因单倍缺陷在del(5q)MDS的选择性药物敏感性中发挥作用。与这两种磷酸酶对来那度胺反应的作用一致，del(5q)MDS中对该药物的继发性耐药与Cdc25C和PP2A的过度表达和激活有关。来那度胺对CDR显示出特定作用的另一个基因是SPARC，一种具有抗增殖、抗粘附和抗血管生成活性的蛋白质。来那度胺可诱导SPARC的上调和蛋白表达增加。　　

　　儿科环境与上述成人癌症没有明显的相似之处，因为del(5q)在儿科恶性肿瘤中并不常见。然而，鉴于成人经验表明来那度胺对一系列成人淋巴恶性肿瘤具有活性，来那度胺对PPTPALL异种移植物的有限活性令人失望。与已观察到反应的成人恶性肿瘤相比，这种缺乏活性可能反映了ALL异种移植物的B细胞和T细胞发育阶段不太成熟。虽然PPTP测试方法可以确定来那度胺的直接抗癌作用，但PPTP体内测试程序可能会错过依赖来那度胺对宿主免疫细胞和基质细胞的影响的活性，这些细胞在PPTP使用的SCID和NOD-SCID小鼠模型中没有复制。这些作用包括抑制促炎细胞因子（例如，TNF-α、IL-6、IL-1等）的产生，促进T细胞活化和增殖，以及增强NK细胞功能。由于作为ALL异种移植物宿主的NOD-SCID小鼠缺乏功能性B细胞和T细胞，并且NK细胞活性降低（尽管并非不存在），依赖于任何这些细胞类型的来那度胺反应可能在NOD-SCID宿主中减少或不存在。作为大多数PPTP实体瘤模型宿主的SCID小鼠也缺乏功能性B细胞和T细胞，但具有强大的NK细胞活性，来那度胺可以增强这种活性。鉴于来那度胺对一系列成人淋巴恶性肿瘤的显着活性，在临床环境中对复发性/难治性ALL患者进行测试，假设来那度胺的抗白血病作用可能取决于在PPTP模型中未复制的基质或免疫细胞保证。　　

　　鉴于来那度胺对所测试的儿科临床前模型没有观察到单一药物活性，可以考虑将来那度胺与其他药物联合使用的机会。来那度胺的一个相关作用是它能够增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。来那度胺对ADCC的刺激似乎与自然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性特别相关。外周血中ADCC的主要效应细胞是CD56lowCD16+NK细胞。它们表达高水平的IgG低亲和力Fc受体（FcγRIII；也称为CD16），使它们能够识别抗体包被的靶细胞并介导ADCC。来那度胺能够通过CD56lowCD16+NK细胞刺激CD16表达的增加。来那度胺增强ADCC由抗体介导的针对多种抗原，包括CD20，CD40，CD19和CS1（一种细胞表面糖蛋白，其高度和均匀地在多发性骨髓瘤中表达）。来那度胺的儿科1期试验在28天中的21天中每天使用一次，探索了15至70mg/m2/天的剂量，来那度胺在所有剂量水平下均具有良好的耐受性。纳入的最常见组织学是非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(n=11)和骨肉瘤(n=10)，未观察到客观反应。从治疗前到第21天，所有剂量水平的GM-CSF、IL-2和IL-15水平均观察到免疫调节功能显着增加；NK和LAK细胞毒性；和T-reg细胞和NK细胞数量。这些观察结果支持来那度胺与单克隆抗体联合使用以增强抗体的ADCC效应的潜在益处。　　

　　总之，来那度胺Lenalidomide对PPTP使用的体外和体内儿童癌症模型显示出有限的单一药物活性。基于这些结果，来那度胺在儿科临床环境中的效用可能取决于其通过对宿主免疫和基质细胞的影响而不是通过对肿瘤细胞的直接影响来诱导抗肿瘤活性的能力。详情请扫码咨询：