布吉他滨 (布加替尼) 是一种含二甲基氧化膦基团的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，围绕双苯胺基嘧啶支架构建，对间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和其他几个靶标具有强效活性。尽管第一代和第二代 ALK 抑制剂在晚期ALK重排肺癌中具有活性，但获得性耐药的发展仍是一个持续的挑战。新一代 ALK 抑制剂（如布加替尼）是治疗以持续依赖 ALK 为特征的获得性耐药患者的重要潜在工具。布吉他滨在体外对许多ALK激酶结构域突变具有活性，这些突变可能介导对其他 ALK TKI 的获得性耐药，据报道具有活性（IC50<50 nM) 对抗ALKC1156Y、I1171S/T、V1180L、L1196M、L1152R/P、E1210K 和 G1269A。在克唑替尼后接受布加替尼治疗的ALK重排肺癌患者中，基于早期临床试验数据，可以获得实质性和持久的反应和颅内疾病控制。该药物也在 TKI 初治患者中进行探索。从安全角度来看，已观察到早期肺毒性，促使决定对该药物进行导入给药。早期数据表明ALKG1202R 和ALKE1210K 是布加替尼临床耐药的潜在机制。
最近报道了一项关于布加替尼的单臂、开放标签 I/II 期试验。I 期剂量递增是在晚期恶性肿瘤患者中进行的，主要目标是确定推荐的 II 期剂量。药物的 I 期递增剂量范围为每天 30 至 300 毫克。在每天 240 和 300 毫克时观察到剂量限制性毒性，推荐的 II 期剂量确定为每天 180 毫克。值得注意的是，考虑到 180 mg 的早期肺毒性（发生在治疗的前 7 天内，在本综述后面更广泛地讨论），评估了两种额外的方案：90 mg 每天一次和 180 mg 每天一次，7 -天导入量为每天 90 毫克。II 期研究的主要目标是确定疗效，主要终点是对治疗的最佳客观反应。
纳入扩展 II 期的五个队列及其各自的客观缓解率 (ORR) 如下：队列 1，ALK 抑制剂初治，ALK重排的 NSCLC 患者，ORR 为 100% (4/4)；队列 2 – 既往接受克唑替尼治疗的ALK重排 NSCLC 患者，ORR 为 74% (31/42)；队列 3 –EGFRT790MNSCLC 患者对一种既往 EGFR TKI 耐药，ORR 为 0% (0/1)；队列 4 – 具有ROS1、EGFR改变且 ORR 为 17% (3/18) 的其他癌症患者；和队列 5 – 克唑替尼初治或克唑替尼治疗的ALK重排 NSCLC，具有活动性、可测量的颅内转移，ORR 为 50% (3/6)。
在先前接受过克唑替尼（I 期和 II 期联合治疗）的患者中，72% (51/71) 有客观反应。克唑替尼预处理患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 13.2 个月 (9.1-18.7)。在未接受克唑替尼治疗的患者（I 期 4 名患者和 II 期 4 名患者）中，100% (8/8) 获得确认的客观缓解，包括 3 次完全缓解 (CR)。ALK重排 NSCLC患者的中位治疗持续时间为 15.4 个月 (7.1–20.9)。
在同一 I/II 期试验中，50 名ALK重排 NSCLC患者（50/79；63%）在基线时有脑转移。在 50 名脑转移患者中，23 名先前未治疗过脑转移（23/50；46%）。在一项事后分析中，46/50 (92%) 的脑转移患者在开始使用布加替尼治疗前 1 个月进行了脑部磁共振成像 (MRI)，并且至少进行了一次脑部 MRI 随访以进行评估颅内反应，中位随访时间为 17.5 个月。
在开始治疗前 1 个月接受 MRI 的 46 名基线脑转移患者中，33% (15/46) 有可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移，客观颅内反应率为 53%。此外，67% (31/46) 有不可测量的颅内转移灶，客观颅内反应率为 35% (11/31)。所有 46 名可评估患者（可测量和不可测量的颅内疾病）的颅内 PFS 中位数为 15.6 个月（13.0-未达到）。最近提交的更新反应数据显示，在伴有 CNS 转移的ALK重排 NSCLC 患者中，中位颅内 PFS 为 18.4 个月。
布吉他滨 (布加替尼) 是下一代 ALK 抑制剂，对几种获得性耐药突变具有广泛的活性，这些突变可能在用其他 ALK TKI 治疗后出现。该药物对先前接受克唑替尼治疗的ALK重排肺癌患者具有明显的活性，反应率为 54%–72%，颅内反应率为 53%–67%，中位 PFS 为 12.9 至 13.2 个月。 I 期和 II 期试验数据。布吉他滨基于这些数据获得了美国食品和药物管理局的突破性指定疗法，并被授予孤儿药指定用于治疗ALK重排的非小细胞肺癌。
考虑到ALK重排肺癌的当前治疗前景，其中克唑替尼被批准作为一线治疗，艾乐替尼和色瑞替尼在克唑替尼后获得批准，布加替尼在克唑替尼后获得批准的前景引发了一个问题，即在三种 TKI 中选择哪一种二线设置。从活性的角度来看，布加替尼似乎对通过获得ALK介导的治疗耐药的潜在机制具有最广泛的体外覆盖范围突变，并且不会是对艾乐替尼和色瑞替尼的不合理选择。此外，认识到交叉试验比较的重大局限性，与克唑替尼后使用艾乐替尼和色瑞替尼实现的活性相比，使用布加替尼实现的中位 PFS 在数值上有所增加。从安全角度来看，色瑞替尼在这三种药物中临床显着药物相关不良事件的发生率最高，从安全角度来看，色瑞替尼被许多从业者视为最不优选的 TKI。相比之下，艾乐替尼通常被认为是一种可耐受的疗法，布加替尼的更广泛采用将取决于医生对药物肺毒性特征的满意程度以及建议的初始剂量 90 毫克，然后是 180 毫克此后。
然而，ALK重排肺癌的靶向治疗空间继续快速发展，布加替尼的作用可能受到多种因素的影响。最近来自日本 J-ALEX 研究的数据显示，与克唑替尼相比，艾乐替尼与克唑替尼在 ALK 抑制剂初治、ALK重排的 NSCLC 患者中的 PFS 有所改善。根据 J-ALEX 数据和 ALEX 研究的进一步确认，艾乐替尼有可能在一线环境中获得批准，有效取代克唑替尼作为一线治疗标准。这将为布加替尼作为艾乐替尼疾病进展患者的潜在二线治疗开辟空间；然而，ALKG1202R 突变预计会出现在艾乐替尼后很大比例的肿瘤中，其他可能改善ALKG1202R 覆盖率的药物，如劳拉替尼，目前正在开发中。一项计划在先前接受过第二代 ALK 抑制剂治疗的ALK重排 NSCLC患者中进行的布加替尼试验(NCT02706626) 可能有助于阐明布加替尼在艾乐替尼后治疗中的作用。
结论：
布吉他滨 (布加替尼) 是一种有效的 ALK 抑制剂，具有对抗选择性 ALK TKI 诱导的ALK继发耐药突变的活性。它在先前接受克唑替尼治疗的ALK重排肺癌患者中有效，并且已有良好的颅内疾病控制报告。已观察到早期肺毒性，促使选择在 90 毫克 7 天导入剂量下给药，然后每天 180 毫克。布加替尼与克唑替尼在 ALK 抑制剂初治、ALK 中的随机 III 期研究-重排肺癌患者目前正在进行中。需要利用基于游离 DNA 血浆和基于组织的生物标志物进行进一步的临床试验，以更好地了解耐药机制并帮助正确排列目前可供我们使用的多种 ALK 导向疗法。
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