奥希替尼(AZD9291)诱导的红细胞增多症相关的急性下肢动脉血栓

　　奥希替尼（AZD9291）是一种口服的第三代表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），被批准作为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物。皮疹、指甲毒性和腹泻是常见的不良事件。已经报道了血液学不良反应，包括贫血、血小板减少和淋巴细胞减少。然而，红细胞增多症尚未报告为不良事件。据我们所知，我们报告了首例可能由奥希替尼诱导的红细胞增多症引起的急性下肢血栓形成。

　　案例报告：

　　一名 70 岁男性，患有表皮EGFR- 突变晚期非小细胞肺癌表现为急性左腓肠疼痛。患者左脚冰凉，外周动脉多普勒信号消失。他在奥希替尼治疗期间出现了病因不明的红细胞增多症。血红蛋白 (Hb) 和血细胞比容分别为 22.6 g/dL 和 62.5%。对比增强计算机断层扫描显示腘动脉血栓性闭塞。除红细胞增多症外，没有可能导致动脉血栓形成的原因。奥希替尼立即停用，因为 NSCLC 开始抵抗治疗并被推测为红细胞增多症的原因。他接受了血管内治疗（EVT）。在连续 EVT 和清创后，他的第四个脚趾因坏死被截肢。在奥希替尼治疗期间，红细胞增多症持续了 8 个月。Hb 水平降至 15。4 mg/dL 由于失血并发导管血栓切除术，并在奥希替尼停用后 20 个月内保持正常。该患者死于癌症进展。

　　结论：

　　本病例提示红细胞增多症可能由奥希替尼（AZD9291）引起。我们可能需要在奥希替尼治疗期间监测 Hb 水平，并在 Hb 开始升高时警惕血栓形成。

　　我们报告了第一例与奥希替尼（AZD9291）治疗引起的红细胞增多症相关的动脉血栓形成。红细胞增多症会增加红细胞 (RBC) 质量，导致高粘滞症和动脉和静脉血栓形成的风险增加。在本例中，红细胞增多症被认为是急性下肢血栓形成的最可能原因，因为其他可能导致动脉血栓形成的原因，如心房颤动、心肌缺血、严重动脉硬化或心内或肺内分流引起的反常栓塞尚未确定。然而，鉴于其进展，不能排除癌症也导致动脉血栓形成的发展。红细胞增多症分为绝对红细胞增多症或相对红细胞增多症。前者是由于红细胞生成增加，后者是由于血浆量减少 。根据患者的病史、体格检查和正常的血尿素氮/肌酐水平，排除相对红细胞增多症（如脱水）。绝对红细胞增多症进一步分为原发性和继发性红细胞增多症。前者包括真性红细胞增多症和其他骨髓增生性肿瘤。根据 2016 年 WHO 分类，患者因缺乏骨髓和JAK2细胞过多，不符合真性红细胞增多症和其他骨髓增殖性肿瘤的诊断标准。当红细胞生成素增加引起红细胞生成时，会发生继发性红细胞增多症。继发性红细胞增多症的鉴别诊断包括缺氧相关性红细胞增多症和肿瘤相关性红细胞增多症。慢性缺氧可能由烟草使用、紫绀型心脏病、慢性阻塞性肺病、一氧化碳暴露和睡眠呼吸暂停综合征引起。在本案中没有确定这些因素。各种肿瘤如肾细胞癌、肝细胞癌和血管母细胞瘤自主产生促红细胞生成素，可引起继发性红细胞增多症。他们也根据影像学研究被排除在外，当患者接受奥希替尼治疗时，肿瘤继续有反应。此外，他没有任何使用合成代谢类固醇或外源性促红细胞生成素的病史，这些药物可能是导致红细胞增多症的药理学原因。

　　在奥希替尼（AZD9291）治疗期间，红细胞增多症持续了 8 个月。即使肿瘤进展，患者的 Hb 水平在停用奥希替尼后的 20 个月内仍保持正常。这表明红细胞增多症可能是由奥希替尼引起的，而不是副肿瘤作用。以前的临床试验未报告红细胞增多症与奥希替尼治疗相关。血管内皮生长因子（VEGF）-TKIs，例如舒尼替尼，索拉非尼，帕唑帕尼和已报道引起继发性红细胞。血管内皮生长因子酪氨酸激酶引起红细胞增多症，而不会升高血清促红细胞生成素。虽然确切的机制仍不清楚，但假设VEGF抑制可能使促红细胞生成素敏感或调节促红细胞生成途径 。奥希替尼是一种EGFR-TKI，不阻断VEGF信号通路；因此，奥希替尼可能通过不同的机制引起红细胞增多症。需要进一步的研究来研究奥希替尼诱导的红细胞增多症的关联和机制。

　　我们报告了一例可能由奥希替尼（AZD9291）诱导的红细胞增多症引起的动脉血栓形成。我们可能需要考虑在奥希替尼治疗期间监测 Hb，并在 Hb 水平开始上升时对血栓形成保持警惕。微信扫描下方二维码了解更多：