奥希替尼(osimertinib)对辛伐他汀和瑞舒伐他汀药代动力学的影响

　　我们报告了两项 1 期、开放标签、单臂研究，这些研究评估了奥希替尼（osimertinib）对晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌患者辛伐他汀（CYP3A 底物）和瑞舒伐他汀（乳腺癌耐药蛋白底物 [BCRP] 底物）暴露的影响，在用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展，以确定在共同给药时，奥希替尼是否会影响这些药物的暴露。

　　方法：

　　CYP3A 研究中的 52 名患者（药代动力学 [PK] 分析，n= 49）和 BCRP 研究中的 44 名患者（PK 分析，n= 44）接受了给药。在 CYP3A 研究中，患者在第 1 天和第 31 天接受单剂量的辛伐他汀 40 mg，在第 3-32 天每天一次接受奥希替尼 80 mg。在 BCRP 研究中，在第 1 天和第 32 天给予单剂瑞舒伐他汀 20 毫克，在第 4-34 天每天一次给予奥希替尼 80 毫克。

　　结果：

　　辛伐他汀加奥希替尼（osimertinib）的血浆浓度-时间曲线下面积从零到无穷大 (AUC) 的几何最小二乘均值 (GLSM) 比值（90% 置信区间）为 91% (77-108)：完全包含在预定义的范围内，不相关效应限值，Cmax为 77% (63, 94)，未包含在限值内。瑞舒伐他汀加奥希替尼 AUC 的 GLSM 比率为 135% (115–157)，Cmax为 172 (146, 203)：超出无相关影响限度。

　　结论：

　　奥希替尼（osimertinib）不太可能与 CYP3A 底物有任何临床相关的相互作用，对 BCRP 的抑制作用较弱。两项研究均未发现新的安全问题。

　　奥希替尼（osimertinib）是一种强效、口服、中枢神经系统活性、不可逆的 EGFR-TKI，对 EGFR-TKI 致敏 (EGFRm) 和 T790M 耐药突变均有选择性。

　　体外研究表明，奥希替尼（osimertinib）可抑制或诱导CYP3A4/5酶，抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运蛋白。

　　根据体外数据，奥希替尼被证明有潜力成为 CYP3A 的抑制剂和诱导剂以及肠道 BCRP 转运的抑制剂。因此，我们评估了奥希替尼对 EGFR-TKI 进展后 EGFRm NSCLC 患者中辛伐他汀（一种敏感的 CYP3A 底物）和瑞舒伐他汀（一种 BCRP 底物）的 PK 的影响。有关体外数据的更多详细信息，请参阅支持信息附录 S1。在这两项研究的基线人口统计学与其他osimertinib临床试验一致，除非涉及到比赛中BCRP研究。

　　由于高首过代谢，辛伐他汀对 CYP3A 抑制特别敏感，导致生物利用度非常低。在 CYP3A 研究中选择辛伐他汀作为敏感底物，而不是咪达唑仑，因为该研究是在接受咪达唑仑治疗后有呼吸功能受损风险的患者中进行的。此外，辛伐他汀在 NSCLC 患者人群中的普遍使用使得使用辛伐他汀成为研究奥希替尼 CYP3A 相互作用潜力的更相关底物。在本研究中，辛伐他汀的Cmax小幅下降，对辛伐他汀的 AUC 或 AUC 和Cmax没有影响当与奥希替尼一起给药时，观察到辛伐他汀酸的浓度（均在预定限度内）。尽管Cmax的降低不在预定义的无相关效应限制内，但Cmax的变化不太可能具有临床相关性，因为 AUC 被认为是对大多数化合物的功效感兴趣的 PK 参数。辛伐他汀酸也主要通过肝脏中的 CYP3A 形成，在奥希替尼治疗后没有显示效果；因此，当与奥希替尼共同给药时，预计对 CYP3A 底物暴露没有临床意义的影响。辛伐他汀和辛伐他汀酸的 PK 没有变化表明奥希替尼对 CYP3A 没有影响。这些观察结果支持了从体外数据表明，虽然显示了对 CYP3A4 的潜在抑制，但这反映了 CYP3A4 抑制在肠腔而不是肝脏中的作用，其中游离（未结合）的奥希替尼更为有限。由于辛伐他汀的生物利用度非常低 (5%)，与其他利用 CYP3A 途径的他汀类药物（如阿托伐他汀，生物利用度：12%）相比，使用该途径的其他他汀类药物可能不太可能在临床上出现任何与奥希替尼共同给药时产生有意义的影响。

　　在 CYP3A 研究中，观察到的奥希替尼（osimertinib）及其代谢物的稳态暴露与其他奥希替尼临床试验中观察到的相似。在 BCRP 研究中观察到略高的平均暴露量，但在整个临床研究中奥希替尼的预期暴露量范围内；然而，代谢物的总体 PK 参数范围和几何平均代谢物与母体比率（约 10%）与其他临床试验相似。BCRP 研究中奥希替尼的较高暴露可能导致对 BCRP 的抑制增加，可能会高估两种药物之间的 DDI。此处报告的 AE 数量较少，大多数 AE 为轻度或中度，与 AURA 研究中报告的相似。总体而言，在两项研究中，奥希替尼在 EGFRm 阳性 NSCLC 患者中的耐受性良好，这些患者在使用 EGFR-TKI 治疗期间疾病进展并且未发现新的安全性问题。

　　总之，由于奥希替尼（osimertinib）在临床相关程度上既不会诱导也不会抑制 CYP3A，PK 介导的相互作用不太可能，因此奥希替尼可以与 CYP3A 底物同时使用。奥希替尼对瑞舒伐他汀暴露有 <2 倍的变化抑制作用；因此，当使用奥希替尼与敏感的 BCRP 底物且治疗指数较窄时，建议谨慎使用。微信扫描下方二维码了解更多：