如何维持奥希替尼(AZD9291)长期获益

　　奥希替尼 (AZD9291) 是第三代突变选择性表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，已获批用于具有激活 EGFR 突变或携带 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。抗性 T790M 突变。不幸的是，所有患者最终都会复发并对奥希替尼产生耐药性。目前的研究解决了 ERK 抑制是否在克服对奥希替尼的获得性耐药方面发挥与 MEK 抑制相似的作用。

　　实验设计：

　　对细胞和肿瘤生长药物作用是通过测量细胞数目的改变和集落形成评估在体外和在裸鼠异种移植物的体内。用膜联蛋白 V/流式细胞术和蛋白质裂解评估细胞凋亡。用蛋白质印迹检测细胞中的蛋白质改变。基因过表达和敲除分别通过慢病毒感染和 CRISPR/Cas9 实现。

　　结果：

　　奥希替尼与 ERK 抑制剂的组合协同降低了奥希替尼耐药细胞系的存活率，增强了细胞凋亡的诱导，并有效抑制了裸鼠中奥希替尼耐药异种移植物的生长。此外，MEK 或 ERK 抑制剂与第一代（例如厄洛替尼）或第二代（例如阿法替尼）EGFR-TKI 的组合也非常有效地抑制了体外奥希替尼耐药细胞和体内肿瘤的生长，尽管这些细胞系对第一代或第二代 EGFR-TKI 具有交叉耐药性。

　　结论：

　　我们的研究结果强调了靶向 MEK/ERK 信号在通过克服对奥希替尼(AZD9291) 的获得性耐药来维持奥希替尼长期获益的重要性，值得进一步研究这种治疗策略，以提高临床中奥希替尼的治疗效果。

　　研究结果强调了靶向 MEK/ERK 信号在通过克服对奥希替尼的获得性耐药来维持奥希替尼（AZD9291) 长期获益的重要性，值得进一步研究这种治疗策略，以提高临床中奥希替尼的治疗效果。

　　我们之前的研究表明，靶向 MEK 是克服对奥希替尼(AZD9291) 获得性耐药的有效策略.科学原理是，MEK 的抑制诱导奥希替尼耐药细胞的 Bim 升高和 Mcl-1 降低，这些细胞对 Bim 和 Mcl-1 的调节以及奥希替尼对细胞凋亡的诱导具有耐药性，从而恢复这些奥希替尼耐药细胞的敏感性细胞转化为奥希替尼并经历 Bim 依赖性细胞凋亡。在这个过程中，Bim 和 Mcl-1 的 ERK 磷酸化是调节它们降解的关键机制。ERK 是 MEK 的直接下游蛋白激酶。因此，有理由推测靶向 ERK 应该与靶向 MEK 在克服奥希替尼获得性耐药方面具有相似的结果。事实上，目前的研究清楚地表明，当与奥希替尼联合使用时，两种不同的 ERK 小分子抑制剂对 ERK 的抑制作用，有效地降低了不同奥希替尼耐药细胞系的存活率，并增强了这些耐药细胞系对细胞凋亡的诱导。此外，这种组合策略在抑制裸鼠中奥希替尼耐药肿瘤（例如 PC9/AR）的生长方面非常有效，验证了其克服奥希替尼耐药性的活性体内。因此，靶向 ERK 在克服对奥希替尼的获得性耐药方面与 MEK 抑制一样有效，强化了我们的观点，即靶向 MEK/ERK 信号是克服奥希替尼获得性耐药的一种非常有效的治疗策略。有几种 ERK 小分子抑制剂，包括本研究中使用的那些，已经在临床 I/II 期试验中进行了测试或正在测试，其中 GDC0994 和 VRT752271 都已经证明了初步的抗肿瘤活性。我们的发现保证了未来对这些 ERK 抑制剂与奥希替尼或其他第三代 EGFR-TKI 联合进行临床测试，以克服对奥希替尼或其他第三代 EGFR-TKI 的获得性耐药。

　　由于奥希替尼抑制 MEK/ERK 信号传导，就像 MEK 或 ERK 抑制剂一样，一个问题是它们的组合是否会相应地增加毒性，同时增强对奥希替尼耐药细胞的抗癌活性。与我们之前的发现一致，奥希替尼与 ERK 抑制剂的组合或 MEK 抑制剂与厄洛替尼或阿法替尼的组合并未明显降低小鼠体重，表明这些组合在小鼠中具有良好的耐受性。因此，至少在临床前环境中，靶向 MEK/ERK 信号是克服对奥希替尼的获得性耐药的一种安全且非常有效的策略。虽然 MERK 或 ERK 抑制与 EGFR-TKI 的组合有效地克服了 EGFR 突变的 NSCLC 细胞对奥希替尼的获得性耐药，但我们发现相同的组合并没有相应地增强对 WT EGFR 的 NSCLC 细胞系的杀伤，这些细胞系对EGFR-TKIs，基于我们的初步研究。这一发现可能部分解释了为什么这种组合策略可能不会相应地增加 WT EGFR 组织的毒性。

　　总之，目前的研究提供了强有力的证据，支持靶向 MEK/ERK 信号作为克服奥希替尼（AZD9291) 获得性耐药的有效策略，无论获得性耐药是来自奥希替尼的一线治疗还是二线治疗。这可以通过将 MEK 或 ERK 抑制剂与奥希替尼甚至第一代或第二代 EGFR-TKI（例如，厄洛替尼或阿法替尼）联合使用来实现。组合的有希望的临床前活性以及几种 MEK 和 ERK 抑制剂作为批准的抗癌药物或临床试验药物的可用性，保证了该策略在临床中克服对奥希替尼（AZD9291) 甚至其他第三代 EGFR-TKI 的获得性耐药性的验证。微信扫描下方二维码了解更多：