具有未折叠蛋白反应 (UPR) 的内质网 (ER) 受到足够的压力可以维持胶质瘤的恶性程度。另一方面，不受控制的内质网应激易导致细胞凋亡占主导地位的 UPR 程序。我们在这里研究了表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂吉非替尼（Gefitinib）的促凋亡作用，重点是内质网应激。研究模型是人类 H4 和 U87 神经胶质瘤细胞系。我们发现吉非替尼的神经胶质瘤细胞杀伤作用涉及 caspase 3 凋亡级联反应。ER 应激的三个分支，即激活转录因子 6 (ATF6)、蛋白激酶 R (PKR) 样 ER 激酶 (PERK) 和肌醇需要酶 1 (IRE1)，被吉非替尼激活，同时细胞内游离Ca2+、活性氧 (ROS) 和 NADPH 氧化酶 2/4 (NOX2/4)。具体而言，升高的 IRE1 磷酸化、肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 2 (TRAF2) 表达、凋亡信号调节激酶 1 (Ask1) 磷酸化、c-Jun N-末端激酶 (JNK) 磷酸化和 Noxa 表达出现在吉非替尼处理的神经胶质瘤细胞中。遗传学、药理学和生化研究进一步表明活跃的 ROS/ER 应激/Ask1/JNK/Noxa 轴导致吉非替尼诱导的胶质瘤细胞凋亡。研究结果表明，基于 ER 应激的治疗靶向可能是 EGFR 抑制剂神经胶质瘤治疗的一个有希望的选择，并可能最终实现更好的患者反应。
过度表达GRP78和UPR部件的已牵涉侵袭性表型的恶性神经胶质瘤，而ER应力也易患神经胶质瘤细胞在治疗性治疗的细胞凋亡。尽管 ER 应激使肺癌细胞对吉非替尼治疗敏感，但 ER 应激在吉非替尼（Gefitinib）对神经胶质瘤细胞的作用中的作用尚不清楚。继续我们早期关于吉非替尼介导的神经胶质瘤细胞凋亡的研究，我们在这里发现吉非替尼诱导的神经胶质瘤细胞凋亡与以下事件平行：升高的 GRP78、ATF4 和 CHOP 蛋白表达；PERK、eIF2α 和 IRE1 蛋白磷酸化；ATF6 蛋白水解切割；游离 Ca2+动员；和 ROS 生成，内质网应激的关键迹象。药理学和遗传学研究进一步确定了涉及 NOX2/4 的 ROS/ER 应激/Ask1/JNK/Noxa 轴在介导吉非替尼诱导的胶质瘤细胞凋亡中。除了 EGF/EGFR 信号外，目前的研究结果与 ROS/ER 应激轴一致，可能是吉非替尼抗神经胶质瘤作用的目标。
普遍定期审议的组成部分拥有共同的和个别的生物活动。胶质瘤强烈表达 PERK、ATF4、ATF6、IRE1 和 XBP1，并且与恶性表型和不良预后相关。此外，IRE1 还与 EGFR 配体上皮调节蛋白的表达有关。PERK、ATF6 或 IRE1 的敲低降低了神经胶质瘤细胞的活力，对应激诱导的细胞死亡具有更高的敏感性。相反地，ER应力也导致神经胶质瘤细胞死亡。在早期的一项研究中，我们证明阿司匹林和吲哚美辛增加 UPR 组分蛋白表达和蛋白磷酸化，导致神经胶质瘤细胞凋亡。内质网应激抑制剂如 Salubrinal 和 4-苯基丁酸盐、钙螯合剂 BAPTA-AM 和抗氧化剂 PDTC 可减轻胶质瘤细胞凋亡。吉非替尼治疗后，神经胶质瘤细胞提高了蛋白质表达和蛋白质磷酸化中的 UPR 成分，以及细胞凋亡。吉非替尼诱导的神经胶质瘤细胞凋亡被 4-苯基丁酸盐、BAPTA-AM、NAC、IRE1 沉默和 Noxa 沉默抑制。虽然 UPR 在指导神经胶质瘤细胞存活或死亡方面的微调尚不完全清楚，但我们目前的研究结果表明，治疗或癌细胞杀伤剂将 UPR 用于促死程序。
总之，我们发现吉非替尼（Gefitinib）通过凋亡表现出对胶质瘤 H4 和 U87 细胞的抗肿瘤作用，涉及 ROS/ER 应激/Ask1/JNK/Noxa 轴。吉非替尼 (~40 μM) 诱导神经胶质瘤细胞凋亡的剂量远高于抑制 EGFR 信号传导的剂量 (~5 μM)。一旦吉非替尼（Gefitinib）治疗有效，内质网应激就会超越生存机制，使细胞倾向于凋亡主导程序。因此，在使用吉非替尼对抗恶性胶质瘤的联合治疗中，ER 应激很可能是有价值的目标。微信扫描下方二维码了解更多：
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