吉非替尼(GEFITINIB)治疗影响非小细胞肺癌患者的雄激素水平

　　吉非替尼（GEFITINIB）是一种表皮生长因子受体（EGFR、HER1/ErbB1）酪氨酸激酶抑制剂，已被证明对非小细胞肺癌（NSCLC）具有临床活性，尤其是在患有腺癌的非吸烟女性中。本研究的目的是阐明晚期 NSCLC 患者雄激素水平与吉非替尼治疗之间的关系。67 例患者（36 名男性和 31 名女性）的血清在治疗前和吉非替尼单药治疗期间（第 14-18 天）获得，用于检测睾酮、硫酸脱氢表雄酮 (DHEA) 和硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS) 水平。治疗期间睾酮和DHEA在女性和男性中均显着低于治疗前值，并且女性在治疗期间的DHEAS水平也显着降低。吉非替尼治疗显着抑制了雄激素水平，尤其是在没有吸烟史的女性中。此外，在治疗期间对吉非替尼有反应的女性的激素水平显着低于没有反应的女性。吉非替尼相关的血清雄激素水平降低可能在其临床疗效中起作用。

　　目前对接受吉非替尼（GEFITINIB）单药治疗的晚期 NSCLC 患者雄激素水平（睾酮、DHEA 和 DHEAS）的研究显示治疗相关性降低，尤其是在没有吸烟史的女性中。吉非替尼治疗的临床反应似乎与激素水平的抑制相关。

　　据我们所知，之前没有关于吉非替尼（GEFITINIB）治疗对患者雄激素水平影响的报告，尽管许多作者已经研究了雄激素与表皮生长因子网络活性之间的关系。有证据表明 EGFR 表达参与前列腺癌的发展和雄激素独立的进展，并且在体外研究提供的证据表明，雄激素会增加雄激素敏感性前列腺癌细胞中的 EGFR 水平，并且 EGFR 信号传导对于雄激素诱导的增殖和存活至关重要。尽管没有迹象表明 NSCLC 中雄激素和 EGFR 之间存在任何关系，但已在 NSCLC 细胞系和原发性肺癌活检样本中检测到 AR 的表达。此外，在患有腺癌的女性中更频繁地检测到表达，因此这可能是在 NSCLC 中使用吉非替尼的预后因素。数据表明肺癌中 AR 和 EGFR 功能之间存在相关性。与这一假设一致，我们的结果表明对吉非替尼治疗的临床反应与雄激素水平的抑制相关。

　　有反应者雄激素水平低于无反应者的原因之一可能是吸烟者有抵抗力且雄激素水平较高。然而，在我们的研究中，反应者和非反应者的吸烟史没有显着差异，吸烟者和非吸烟者的治疗前雄激素水平也没有显着差异。另一方面，吉非替尼治疗显着抑制了无吸烟史女性的雄激素水平，但在吸烟者中则不然。吸烟可能会破坏 EGFR 和雄激素之间的相关性。

　　吉非替尼（GEFITINIB）和雄激素均由 CYP3A4/5 代谢；因此，可以推测吉非替尼可能会影响雄激素的代谢。另一方面，没有直接证据证明吉非替尼和雄激素之间的 PK 相互作用。据报道，吉非替尼与其他由 CY3A4/5 代谢的药物（如多西他赛或伊立替康）之间的 PK 相互作用。这些报告表明，吉非替尼可能会降低这些药物的清除率，这可能是由于 CYP3A4/5 底物竞争所致。如果吉非替尼和雄激素之间存在任何 PK 相互作用，则吉非替尼治疗可能会降低雄激素清除率，而雄激素水平可能会增加。然而，我们发现吉非替尼治疗降低了雄激素水平，这表明该作用可能不是由于 CYP3A4/5 活性的变化。

　　对于睾酮和 DHEA 的单一估计，有必要考虑昼夜节律。因此，在本研究中，所有血液都是在大约同一时间采集的，即在 10:00 和 14:00 之间，尽管这并不排除周期的任何影响。另一方面，一些报告表明血清 DHEAS 水平没有昼夜节律。因此，本研究中 DHEAS 水平的差异可能反映了吉非替尼治疗的实际效果。这表明其他激素的数据也可能具有临床意义。

　　总之，本小型回顾性研究的结果表明 NSCLC 患者的雄激素水平受吉非替尼（GEFITINIB）治疗的影响，它们可能是决定对该化疗药物敏感性的因素。未来需要进一步的大规模前瞻性试验来证实这些结果，并检查雄激素、吸烟、吉非替尼敏感性和 EGFR 突变之间的相互关系。微信扫描下方二维码了解更多：