易瑞沙/吉非替尼耐药性与非小细胞肺癌细胞系中的BIM表达相关

　　最近的证据表明，在对吉非替尼（易瑞沙）有反应的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 和 MEK/ERK 通路都受到表皮生长因子受体的严格调控。吉非替尼耐药的部分原因是激活了两个主要的下游信号通路 PI3K/AKT 或 MEK/ERK。在这项研究中，我们发现在吉非替尼敏感的细胞系中，吉非替尼可以通过上调促凋亡蛋白 BIM 来诱导肿瘤细胞凋亡。小干扰 RNA 结果表明沉默 BIM 可以减轻吉非替尼诱导的细胞凋亡。我们采用 PI3K 抑制剂 (LY294002) 和 MEK 抑制剂 (U0126) 的组合来对抗细胞系中的吉非替尼耐药性。正如预期的那样，该组合通过增加BIM的表达显着诱导细胞凋亡并恢复对吉非替尼的敏感性。我们的研究为通过联合治疗克服非小细胞肺癌的耐药性提供了理论基础。

　　在这项研究中，我们研究了 PI3K 抑制剂和 MEK 抑制剂的组合对吉非替尼耐药 NSCLC 肿瘤细胞的影响。我们发现这种组合可以显着抑制耐药细胞系的增殖。此外，它可以增加BIM蛋白诱导肿瘤细胞凋亡。

　　吉非替尼（易瑞沙）在一开始就在EGFR突变的NSCLC患者中显示出前瞻性和令人兴奋的疗效。然而，经过持续的治疗，临床试验中发现了吉非替尼耐药的原因是不同的机制，包括EGFR激酶结构域的二次突变、c-Met扩增，以及EGFR下游信号通路的突变。从以往的研究结果我们了解到，肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性很大程度上取决于肿瘤细胞的EGFR激酶活性。在具有EGFR突变，如 L858R 和外显子 19 缺失的肿瘤细胞中，EFGR 过度激活在肿瘤细胞增殖和存活中起重要作用，抑制 EGFR 活性可以显着抑制肿瘤生长。就像在 PC-9 单元中吉非替尼可以通过抑制 EGFR 的自磷酸化来有效抑制肿瘤细胞增殖，从而抑制下游信号通路 AKT 和 ERK，并诱导促凋亡蛋白 BIM。

　　PI3K/AKT和MEK/ERK作为EGFR激活的两条重要信号通路，在肿瘤细胞存活和增殖中发挥重要作用，其异常激活往往与化疗耐药有关。先前的研究表明，在EGFR突变的NSCLC细胞中，当PI3K/AKT和MEK/ERK通路被一起阻断时，细胞凋亡水平与单独使用EGFR TKI处理的相似。我们发现在吉非替尼耐药的 NSCLC 细胞中，吉非替尼治疗对 AKT 和 ERK 的磷酸化几乎没有影响，这可能归因于它们对吉非替尼的耐药性。基于上述观点，LY294002和U0126联合用于治疗吉非替尼耐药的NSCLC细胞。在我们的研究中，我们已经表明 PI3K 和 MEK 抑制剂的组合可以恢复吉非替尼耐药 NSCLC 细胞对吉非替尼的敏感性，并通过诱导耐药细胞中 BIM 的表达诱导肿瘤细胞凋亡。

　　BIM 是一种促凋亡蛋白，在调节肿瘤细胞存活中起重要作用。我们的研究表明 BIM 表达与 NSCLC 肿瘤细胞对吉非替尼（易瑞沙）的敏感性密切相关。在敏感肿瘤细胞中，单独使用吉非替尼可以促进BIM的表达，但对耐药细胞中BIM的表达影响不大。单一的吉非替尼不能增加BIM表达的原因是由于下游信号通路如AKT和ERK的激活。因此，抑制这两个下游分子的活性对于恢复敏感性很重要。鉴于细胞信号网络的复杂性和肿瘤细胞中的偏移机制，抑制一种信号通路不能有效增强吉非替尼的抗肿瘤活性。必须同时抑制这两条信号通路。正如我们的研究所示，当吉非替尼与 LY294002 和 U0126 联合时，耐药细胞的凋亡最为明显，这与耐药细胞系中的 BIM 表达一致。总之，联合治疗为 NSCLC 的耐药性提供了希望。微信扫描下方二维码了解更多：