布加替尼/布吉他滨对于治疗结直肠癌也有不错效果

　　癌细胞中持续和严重的内质网 (ER) 应激可能导致细胞凋亡，因此代表了癌症治疗的潜在目标。布加替尼（布吉他滨）是一种间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，被批准用于治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，目前尚不清楚布加替尼是否具有在 ALK 阴性癌症中发挥抗肿瘤作用的替代作用模型。

　　近年来，内质网 (ER) 应激和未折叠蛋白反应 (UPR) 作为癌症治疗的治疗靶点备受关注。ER 负责蛋白质的正确折叠和翻译后修饰、钙储存、化合物的解毒以及脂质合成。ER 稳态的扰动，通常会导致 ER 压力，引发 UPR 以应对由此产生的压力5.PERK，IRE1α和ATF6α，内质网应激和UPR的标志物的主要传感器，能够促进负责维持ER稳态相关基因的转录，但在一定条件下可以延长内质网应激，并最终演变成促凋亡通路。一些报告表明，ER 应激诱导细胞凋亡是导致各种癌症中癌细胞死亡的原因，这表明 UPR 激活可能具有潜在的肿瘤抑制作用，尤其是当 ER 应激强烈且持续时。

　　重新利用现有药物为癌症治疗中的药物发现提供了一种经济高效且省时的方法。药物再利用基于两个概念：靶向再利用（根据相关机制寻找新的治疗适应症）和脱靶再利用（确定已知化合物的新靶点）。由于对间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的强大疗效，布加替尼于 2017 年首次获得全球批准。布加替尼的生长抑制作用在其他 ALK 阳性肿瘤中也很明显，例如神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤.然而，很少有关于布加替尼在肿瘤治疗中的脱靶效应的研究报道。

　　在这项研究中，我们发现了布加替尼在结直肠癌 (CRC) 中的一种不依赖于 ALK 的抗癌机制。布加替尼通过 USP5 介导的 ORP8 稳定化刺激 ER 应激，以促进体外和体内CRC 细胞的凋亡细胞死亡。同时，刺激内质网自噬以减轻布加替尼处理的 CRC 细胞中的内质网应激。总的来说，我们的结果为布加替尼抗癌作用的分子基础提供了新的见解，并证明了布加替尼 治疗 ALK 阴性癌症的潜力。

　　采用ALK阳性NSCLC细胞和各种人ALK阴性癌细胞，特别是人结直肠癌（CRC）细胞，在体外和体内检测布加替尼单独或联合自噬抑制剂的抑瘤作用。进行了各种生化分析以阐明布加替尼 在 CRC 细胞中的潜在机制。

　　在这里，我们通过持续的 ER 应激诱导细胞凋亡显示了布加替尼在 CRC 中的显着抗癌作用。从机制上讲，布加替尼 通过促进泛素特异性肽酶 5 (USP5)、去泛素化酶和氧甾醇结合蛋白相关蛋白 8 (ORP8) 之间的相互作用来诱导 ER 应激，导致 ORP8 去泛素化、积累和生长抑制。此外，我们发现布加替尼介导的内质网应激同时通过内质网自噬诱导自噬反应，内质网自噬是缓解过度内质网应激的保护机制。因此，布加替尼与自噬抑制剂的组合显着增强了布加替尼在体外和体内的抗 CRC 作用，支持在 CRC 中重新利用布加替尼，独立于 ALK。

　　布加替尼的新分子作用表明，ER 应激和自噬的治疗调节可能代表治疗 CRC 和其他 ALK 阴性癌症的有效策略。现在布加替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。