尼拉帕尼niraparib在临床前肿瘤患者中的疗效性研究

　　尼拉帕尼（niraparib）是一种口服生物可利用的选择性聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)-1/-2 抑制剂，获准用于BRCA突变型 (mut) 和BRCA野生型 (wt) 复发性上皮性卵巢、输卵管、或原发性腹膜癌，对铂类化疗有完全或部分反应。在没有种系BRCA突变（非gBRCAmut）的患者中，尼拉帕尼将无进展生存期（PFS）提高了 5.4 个月，而另一种 PARP 抑制剂（PARPi）奥拉帕尼在类似的患者群体中仅提供了 1.9 个月的改善。

　　先前的研究显示更高的细胞膜通透性和分布容积 (VD) 与其他 PARPi 包括奥拉帕尼相比，尼拉帕尼的独特之处。在这里，我们探索了这些药代动力学特性与BRCAwt 肿瘤的临床前抗肿瘤作用的潜在相关性。我们的结果表明，在稳定状态下，肿瘤异种移植小鼠模型中尼拉帕尼的肿瘤暴露量是血浆暴露量的 3.3 倍。相比之下，肿瘤暴露于奥拉帕尼比在血浆中观察到的要少。

　　此外，尼拉帕尼穿过血脑屏障并在大脑中显示出良好的可持续性，而在相同模型中未观察到持续的大脑暴露于尼拉帕尼。与其有利的肿瘤和脑分布一致，尼拉帕尼在BRCA 中实现了比奥拉帕利更有效的肿瘤生长抑制wt 模型和最大耐受剂量 (MTD) 的颅内肿瘤模型。这些发现表明尼拉帕尼在BRCAwt 肿瘤中具有良好的药代动力学特征和有效的抗肿瘤作用，这与其在BRCAmut 和BRCAwt 肿瘤患者中的更广泛临床效果一致。

　　PARPi 的抗肿瘤作用归因于它们抑制 DNA 修复和捕获 DNA 上的 PARP 并最终诱导 DSB 形成的能力，前一种机制被认为更具有 HR 缺陷特异性。在使用重组蛋白建立的无细胞系统中，尼拉帕尼和奥拉帕尼的 PARP 抑制效力和 PARP 捕获能力相似 。在培养的癌细胞中，尼拉帕尼将 PARP 捕获到 DNA 上的效力大约是奥拉帕尼的两倍。同样，它们诱导 S 期特异性 DNA 损伤反应和癌细胞死亡的能力也不同，尼拉帕利在BRCA突变体和野生型细胞中的效力比奥拉帕利高几倍。一种可能的解释是两种药物的细胞膜通透性不同，因为尼拉帕尼的表观通透系数（Papp）（12 至 18 × 106cm/s）高于奥拉帕尼（3 至 9 × 106cm/s）。

　　除了低渗透性外，奥拉帕尼在水溶液中的溶解度非常低，因此根据生物制药分类系统 (BCS)被归类为 IV 类药物，而尼拉帕利是 BCS 类 I（高渗透性和高溶解度）或 II 类（高渗透性和低溶解度）药物，分别在人体中以 200 或 300 毫克给药。在稳态时，尼拉帕尼 (≈1220 L)的分布容积 (VD) 也高于奥拉帕尼 (≈158 L) ，表明尼拉帕利有更高的潜力集中在包括实体瘤在内的外周身体隔室中，而不是在血浆中。事实上，在一项针对 60 名浸润性乳腺癌患者的 1 期研究中，奥拉帕尼的平均肿瘤浓度为血浆浓度的 41% ，这可能归因于其低 VD。尚未在临床环境中报告肿瘤暴露于尼拉帕利。

　　为了探索尼拉帕尼固有的生物物理特性，如高渗透性和 VD，是否可能有助于其在有或没有BRCA突变的患者中更广泛的临床活性，在临床前肿瘤模型中比较了尼拉帕尼和奥拉帕尼的药代动力学特征和疗效。我们的结果表明尼拉帕尼肿瘤暴露显着高于血浆暴露，这与其高 VD一致。相比之下，奥拉帕尼肿瘤暴露低于血浆暴露。现在尼拉帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。