难治性转移性结直肠癌患者的瑞戈非尼regorafenib剂量优化

　　背景：瑞戈非尼为难治性转移性结直肠癌患者带来总体生存获益；然而，瑞戈非尼的不良事件特征限制了其使用。尽管没有支持性证据，但临床上使用各种给药方案来减轻毒性。本研究评估了两种瑞戈非尼给药方案的安全性和活性。　　

　　方法：在美国39个门诊癌症中心进行的这项随机、多中心、开放标签的2期研究中，年龄在18岁或以上的成年人患有组织学或细胞学证实的晚期或转移性结肠或直肠腺癌，并且对以前的标准治疗无效，包括EGFR抑制剂（如果KRAS野生型）。符合条件的患者的东部肿瘤协作组的体能状态为0-1，并且之前未接受过瑞戈非尼治疗。患者被随机分配(1:1:1:1)分为四组，采用两种不同的瑞戈非尼给药策略和两种氯倍他索使用计划，并按医院分层。瑞戈非尼的给药策略是一种剂量递增策略（起始剂量为80毫克/天，每周递增，每增加40毫克，至160毫克/天瑞戈非尼），如果没有发生显着的药物相关不良事件，并且在28天周期的21天内采用标准剂量策略（口服160毫克/天）。　　

　　氯倍他索使用计划（0·05%氯倍他索乳膏，每天两次涂抹于手掌和足底）要么是先发制人的，要么是反应性的。在随机分配到四个预先计划的组后，使用由治疗医院分层的Pocock和Simon动态分配程序，我们正式测试了两种干预措施、剂量策略和氯倍他索使用之间的相互作用。鉴于不存在显着的相互作用（p=0·74），我们决定将氯倍他索的先发制人和反应性治疗的数据合并，并比较两种给药策略（剂量递增与标准剂量）。主要终点是可评估患者的比例（定义为符合条件的患者，同意，并接受任何协议治疗）启动第3周期，并根据协议进行分析。如果使用Fisher精确检验的单侧p值小于0·2，则宣布剂量递增的优势。　　

　　发现：2015年6月2日至2017年6月22日期间，123名患者被随机分配接受治疗，其中116名(94%)可评估。符合方案人群由剂量递增组中的54名患者和标准剂量组中的62名患者组成。数据截止日期为2018年7月24日，中位随访时间为1·18年（IQR0·98-1·57）。达到主要终点：剂量递增组54名患者中有23名（43%，95%CI29-56）开始第3周期，而标准剂量组62名患者中有16名（26%，15-37）（一侧p=0·043)。　　

　　常见的3-4级不良事件是疲劳（剂量递增组中有7名[13%]患者，而标准剂量组中有11名[18%]患者）、手足皮肤反应（8名[15%]患者vs10[16%]名患者），腹痛（9[17%]名患者vs4[6%]名患者），和高血压（四名[7%]患者vs九名[15%]患者）。14名患者发生至少1起与药物相关的严重不良事件：剂量递增组6名患者，标准剂量组8名患者。标准剂量组（心肌梗塞）中有1例可能的治疗相关死亡。　　

　　解释：剂量递增给药策略代表了一种优化瑞戈非尼regorafenib给药的替代方法，具有相当的活性和较低的不良事件发生率，可以在这些数据的基础上在临床实践中实施。详情请扫码咨询：