达克替尼Dacomitinib与吉非替尼一线治疗的OS获益得以维持

　　延长随访后更新的临时OS分析的结果证实了先前观察到的达克替尼与吉非替尼相比，作为具有EGFR激活突变且无中枢神经系统的新诊断、局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗的OS改善系统(CNS)转移，并且与预先指定的最终OS分析一致。达克替尼与吉非替尼相比，0.748的HR和7个月的中位OS改善超出了美国协会定义的非鳞状细胞癌的临床意义目标（OS改善超过3.25-4个月，目标HR低于0.76-0.8）临床肿瘤学工作组。对曲线早期交叉的进一步检查表明，这可能是由于随机机会造成的，并且说明了相对少量事件的时间如何影响研究早期KM图的形状。达克替尼与吉非替尼的KM曲线的分离在12个月后持续存在，并且在预先指定的OS最终分析（220例死亡后）中观察到的36个月时观察到的KM曲线交叉（220例死亡后）在延长随访中不再观察到以及更成熟的生存数据（285人死亡）。　　

　　只有另一项试验表明，与第一代EGFRTKI作为一线单药治疗EGFR晚期NSCLC患者相比，OS有显着改善-激活突变。在比较接受奥希替尼(n =279)或第一代EGFRTKI（吉非替尼或厄洛替尼）（n =277）治疗的患者的FLAURA试验中，最终分析时OS的HR为0.80（95.05%CI：0.64–1.00；P =0.046；中位数38.6个月[95%CI34.5–41.8]与31.8个月[95%CI26.6–36.0])。LUXLung-7试验发现接受二代EGFRTKI阿法 替尼一线治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者(n=160)与接受吉非替尼(n =159)的患者的OS无显着差异（HR：0.86；95%CI0.66–1.12；P =0.2580;中位数27.9个月vs.24.5个月）。值得注意的是，该研究中有16%的患者在基线时有稳定的无症状CNS转移。　　

　　在ARCHER1050的更新版OS分析中，在亚洲亚组和外显子21L858R置换突变患者中观察到达克替尼与吉非替尼的OS显着改善。尽管在FLAURA试验中，奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼的OS获益在大多数亚组中是一致的，包括外显子19缺失亚组，但获益的程度各不相同；在亚洲亚组中，HR为1.00（95%CI0.75-1.32），在外显子21L858R替代突变亚组中，HR为1.00（95%CI0.71-1.40）。在LUXLung-7试验中，亚洲亚组中阿法替尼与吉非替尼的OS的HR为0.95（95%CI0.67-1.33），结果是外显子19缺失患者（HR：0.83；95%CI0.58-1.17）;P =0.2841;中位30.7个月与26.4个月）和外显子21L858R替代突变（HR：0.91；95%CI0.62–1.36；P =0.6585；中位25.0与21.2个月）与总体研究人群基本一致。　　

　　长期随访后未观察到新的安全信号。使用达克替尼治疗期间出现的AE通过剂量调整进行管理，达克替尼组三分之二的患者出现剂量减少。正如之前报道的那样，吉非替尼组的总体生活质量显示出统计学显着但没有临床意义的改善，并且在达克替尼组中保持不变，尽管腹泻和口腔疼痛的症状有临床意义的增加。大多数达克替尼相关AE可以通过剂量调整和标准医疗管理得到有效控制。　　

　　在剂量减少的患者中，达克替尼治疗的OS获益与所有患者中达克替尼治疗的效果相当。这与在更早的截止日期对这些数据的分析一致，其中在所有接受达克替尼治疗的患者和那些减少剂量的患者中获得了可比较的中位PFS和OS数据。然而，对于减量或接受最低剂量的患者（包括未减量的患者）的OS结果，需要谨慎解释，因为减量是一项研究结果；因此，这些因素的OS并非基于随机化时的标准。治疗持续时间较短的无反应患者不太可能减少剂量；同样，治疗持续时间较长的有反应的患者可能更容易出现AE并需要减少剂量。对于最低剂量为30毫克/天的患者，减少剂量的中位时间为13周。对于最低剂量为15毫克/天的患者，第一次减量（至30毫克/天）的中位时间为8周，随后是第二次减量（从30毫克/天至15毫克/天）的中位时间)12周。没有任何基线特征似乎可以预测哪些患者会减少剂量；然而，剂量减少在女性中更为常见，并且剂量减少患者的中位体重较低。药代动力学分析表明，与减少剂量的患者相比，保持45毫克/天的患者初始达克替尼暴露量往往较低。根据研究设计，由于所有患者最初接受了45毫克/天的达克替尼，因此无法就30毫克/天或15毫克/天的起始剂量的潜在疗效得出结论。在亚洲国家正在进行的2期试验(ATORG-003)正在评估替代剂量滴定策略，患者将接受30毫克/天的达克替尼治疗4周，之后那些与≤1级达克替尼相关毒性的患者可能会升级到45毫克/天。　　

　　这种更新的OS分析的局限性在于它是一种临时分析。分层统计测试顺序是PFS，然后是ORR，然后是OS。虽然更新后的OS结果在单独评估时具有统计显着性，但由于ORR没有统计显着性，因此守门程序在ORR测试时停止（根据BIRC审查），因此无法正式评估OS改善的统计显着性。因此，该分析的重点是估计治疗效果而不是假设检验，并且P-values应该被描述性地查看并谨慎解释。OS也可能被随后的全身抗癌治疗混淆。达克替尼组130名(57.3%)患者和吉非替尼组146名(64.9%)患者接受了后续全身治疗，只有32名(14.1%)患者和27名患者接受了第三代EGFRTKI作为首次后续治疗(12.0%)患者分别在达克替尼和吉非替尼组中，因为在进行研究时它们的可用性有限。然而，在预先指定的最终OS分析时，第一次后续治疗的OS截尾与总体结果一致（22[9.7%]名患者和25[11.1%]名患者接受了第三代EGFRTKI作为首次后续治疗）患者，分别）。需要进一步的研究来研究EGFRTKIs的最佳顺序，作为单一疗法或联合方案，用于治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC。排除外显子19缺失或外显子21L858R替代以外的任何突变（包括不太常见的EGFR激活突变），有或没有外显子20T790M突变的患者，以及排除CNS转移患者是ARCHER1050的额外限制审判。进展后或治疗后T790M突变发生率的数据也会引起关注。2期ARCHER1017研究的血浆样本分析表明，在15名可检测到EGFR的患者中，在治疗结束时，8个(53%)的T790M检测呈阳性。　　

　　总之，在具有EGFR激活突变的晚期NSCLC患者中进行延长随访后，达克替尼Dacomitinib与吉非替尼一线治疗的OS获益得以维持，并在剂量减少的患者中持续存在。在大多数预先定义的亚组中观察到OS的改善，包括亚洲人群和具有外显子21L858R替代突变的人群。详情请扫码咨询：