关于达克替尼Dacomitinib未来的探索

　　尽管ARCHER1050的结果显示达克替尼在一线治疗中具有明显的生存获益，但该领域发生了重大变化。事实上，必须对这种益处进行解释，并将其与最近在相同患者环境中进行的两项试验LUX-Lung7和FLAURA的结果进行比较。　　

　　LUX-Lung7是一项IIb期试验，证明阿法替尼（另一种第二代不可逆TKI）优于吉非替尼，中位时间为11.0个月对10.9个月（HR0.73，P=0.017）；此外，阿法替尼治疗失败的中位时间明显长于吉非替尼（13.7个月vs11.5个月；HR0.73，P=0.0073）。37相反，两种治疗之间的OS没有显着差异（27.9个月与24.5个月；HR0.86，P=0.2580）。作为一种不可逆的HER抑制剂，阿法替尼与达克替尼的安全性比吉非替尼更相似，与治疗相关的G≥3（31.3%对19.5%）增加，尤其是腹泻（13.1%对1.3%）、痤疮样皮炎（9.4%对3.1%）和疲劳（5.6%对0%）。　　

　　FLAURA研究的结果表明，与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼在一线治疗中具有重要的优势。接受奥希替尼治疗的患者的中位PFS为18.9个月，而对照组为10.2个月（HR0.46，P<0.001）。尽管生存数据尚不成熟，但83%的奥希替尼治疗患者和71%的第一代EGFR-TKI治疗患者在18个月时存活（HR0.63，P=0.007）。这项研究有一些值得一提的独特之处。首先，本研究并未排除脑转移患者。即使在这些通常预后较差的患者中，奥希替尼在PFS中也提供了一致的益处。该研究的另一个优势是与厄洛替尼或吉非替尼相比，与奥希替尼相关的AE发生率较低。G≥3AE发生在34%接受奥希替尼的患者和45%接受第一代TKI的患者中。使用奥希替尼治疗时，EGFR-TKI类毒性的发生率非常低：1%的G≥3皮疹，2%的腹泻，<1%的甲沟炎，<1%的口腔炎。此外，很少有AE导致治疗中断(13%)。唯一值得关注的G≥3AE是QT间期延长，在2%的接受奥希替尼的患者中观察到这种情况。　　

　　在等待FLAURA试验的最终OS结果的同时，达克替尼仍然是唯一显示出优于第一代EGFR抑制剂的生存优势的TKI。然而，在PFS改善方面获得的有利结果，与脑转移患者获益的显着证据和更有利的安全性相关，使奥希替尼成为首选的一线治疗。　　

　　尽管如此，达克替尼的几个方面目前很少被探索，并且有望用于未来的发展。　　

　　正如临床前数据所表明的那样，达克替尼可能对肿瘤携带HER2突变或扩增的患者具有活性。在一项II期研究中接受达克替尼治疗的30名患者中，3名外显子20突变（p.M774delinsWLV和p.P780_Y781insGSP）的患者获得了PR，而HER2扩增的患者没有获得客观缓解。尽管达克替尼同时抑制EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶，但这些结果表明HER2突变人群具有广泛的异质性，只有有限的患者群体可以从这种治疗中受益。预计进一步的临床试验将确定哪一组分子选择的患者可以从达克替尼中获得相当大的优势。　　

　　达克替尼的另一个额外特性是与细胞毒性化学疗法的协同作用，最近已对其进行了研究。临床前研究表明，达克替尼在体外增强了ATP结合盒亚家族G成员2(ABCG2)底物药物（例如拓扑替康和甲氨蝶呤）的作用，特别是在由于ABCG2过度表达导致的多药耐药情况下。在鼠异种移植模型中也观察到了这种特殊性质，其中达克替尼显着提高了拓扑替康的抗肿瘤功效。　　

　　一个悬而未决的问题是达克替尼对罕见突变的活性。没有确凿的证据表明达克替尼对罕见突变有效，主要是因为该人群在临床试验中的代表性不足。然而，在ARCHER1001研究中，在外显子20插入的5名患者中，报告了60%的DCR。23此外，在Reckamp及其同事的2期研究中，1名具有G719C（外显子18）和S768I（外显子20）突变的患者获得了客观反应。此外，据报道，在体外分析达克替尼对Ba/F3细胞的活性时，G719X突变的IC50值<10nM。　　

　　另一个关键问题是T790M突变作为达克替尼继发耐药的发生率。正如临床前数据所表明的那样，携带Del19、L858R或G719A突变的Ba/F3细胞在长时间暴露于达克替尼后会发生T790M和C797S突变。42虽然没有临床研究准确估计T790M突变作为达克替尼继发性耐药的发生率，但对来自ARCHER1017研究的血清样本的分析表明，大约一半的患者在接受治疗时为T790M突变阳性。进展。　　

　　目前有几项临床试验正在研究达克替尼在NSCLC中使用的新观点。一项I期试验正在评估达克替尼和奥希替尼联合用药的安全性，增加剂量，治疗EGFR激活突变的NSCLC患者，从未接受过EGFR-TKI治疗。另一项I期试验正在研究奥希替尼治疗失败后达克替尼在有或没有C797S突变的患者中的疗效。重度肝功能不全（队列1）或肝功能正常（队列2）患者单剂量达克替尼后的药代动力学参数是另一项正在进行的I期试验。一项I/II期试验正在研究达克替尼和PD-0325901（MEK抑制剂）联合治疗KRAS突变NSCLC患者。最后，一项国际、多中心、II期试验正在评估达克替尼（无论是否进行剂量滴定）作为具有EGFR激活突变的晚期NSCLC的一线治疗的安全性和有效性。　　

　　总之，达克替尼的初步研究（包括EGFRWT患者）产生了阴性结果；然而，EGFR-TKI的优势在于具有EGFR激活突变的患者。在该人群中，ARCHER1050试验证实了达克替尼Dacomitinib的疗效，首次证明了与第一代TKI吉非替尼相比OS的增加。尽管比奥希替尼毒性更大，但达克替尼可被视为晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线选择。详情请扫码咨询：