恩杂鲁胺耐药性可能由雄激素升高引起，可通过与醋酸阿比特龙（abiraterone）联合使用来克服。PLATO使用随机、双盲、安慰剂对照设计询问了这一假设。恩杂鲁胺是一种强效雄激素受体 (AR) 拮抗剂，醋酸阿比特龙（与泼尼松联合给药，以下称为阿比特龙）是一种细胞色素 P450 (CYP17A1) 的强效抑制剂，可抑制雄激素合成，诱导前列腺特异性抗原下降。 PSA) 对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 男性单独给药时，高达 90% 的患者。两者都提高了生存率，并被批准用于未接受化疗的 mCRPC 的一线治疗。然而，中位时间大约为 18 个月后会出现耐药性，因此迫切需要延长治疗获益的策略。
PSA 升高，表明 AR 靶基因的重新激活，通常与临床进展有关。几种机制与驱动抗性有关，可以大致分为依赖或独立于配体结合域驱动的 AR 信号重新激活的类别。前者可以包括在用恩杂鲁胺拮抗 AR 后血清和组织雄激素和 AR 水平增加的适应性反馈回路，体外模型表明这可能导致恩杂鲁胺在 AR 上的竞争。一项关于阿比特龙和恩杂鲁胺组合的单中心、单臂研究报告了可控制的毒性并且没有有意义的药代动力学药物相互作用。
PLATO 旨在研究恩杂鲁胺耐药性，这被认为是由于 AR 信号传导的配体结合域重新激活。我们假设单药恩杂鲁胺和阿比特龙之间可能存在交叉耐药性，使它们的使用顺序有限，并且接受恩杂鲁胺的患者雄激素的增加可能导致 AR 的重新激活，因此通过以下方式破坏这种适应性反馈回路与阿比特龙联合使用会重新诱导恩杂鲁胺敏感性，与单独使用阿比特龙相比，可延长患者获益和肿瘤反应。阿比特龙有效抑制雄激素合成，7但我们假设，在恩杂鲁胺治疗后存在高 AR 水平的情况下，孕酮、合成糖皮质激素和其他潜在配体与阿比特龙的水平升高会导致持续的 AR 活性和原发性耐药。为了检验这些假设，我们使用了一种新的试验设计，即接受开放标签恩杂鲁胺的患者，在预先确定的 PSA 进展情况下，患者被随机分配接受阿比特龙加安慰剂或阿比特龙加恩杂鲁胺。将阿比特龙与恩杂鲁胺联合使用不会抑制 AR 的再激活，而不受配体结合域的影响，包括由 AR 剪接变体或糖皮质激素受体介导的耐药性。
在第一阶段，患有未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌的男性每天接受开放标签恩杂鲁胺 160 mg。在第 13 周和第 21 周没有前列腺特异性抗原 (PSA) 增加的男性接受治疗，直到 PSA 进展（增加 ≥ 25% 且高于最低点 ≥ 2 ng/mL），然后在第二阶段以一对一的比例随机分配醋酸阿比特龙每天 1,000 mg 和泼尼松 5 mg 每天两次与恩杂鲁胺或安慰剂（分别为联合组或对照组）直至主要终点定义的疾病进展：无进展生存期（放射学或明确的临床进展或研究期间的死亡） ）。次要终点包括到 PSA 进展的时间和第二阶段的 PSA 反应。
在第一阶段招募的 509 名患者中，251 名在第二阶段被随机分配。联合组的中位无进展生存期为 5.7 个月，对照组为 5.6 个月（风险比，0.83；95% CI，0.61 至 1.12；P= .22）。次要终点没有差异。3 级高血压 (10%v2%) 和升高的 ALT (6%v2%) 或 AST (2%v0%) 在组合中比对照组更常见。在单独使用恩杂鲁胺治疗期间 PSA 进展后，不需要将恩杂鲁胺与醋酸阿比特龙和泼尼松联用；联合治疗时高血压和肝酶升高更常见。现在阿比特龙的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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