无论BRCA1/2状态如何，PARP 抑制剂已被证明对铂类反应性卵巢癌和生殖系BRCA1/2乳腺癌有效突变。然而，对 PARP 抑制剂的耐药性可能在许多癌症类型的治疗过程中预先存在或演变，并且可以通过将 PARP 抑制剂与其他疗法（例如免疫检查点抑制剂）结合使用来克服，这些疗法赋予持久的反应并迅速成为多种肿瘤类型的护理标准.本研究调查了尼拉帕尼（niraparib）（一种高选择性 PARP1/2 抑制剂）与抗 PD-1 免疫检查点抑制剂在临床前肿瘤模型中的治疗潜力。我们的结果表明尼拉帕尼治疗增加了 I 型（α）和 II 型（γ）干扰素通路的活性，并增强了 CD8+细胞和 CD4+的浸润肿瘤中的细胞。
当在免疫活性模型中共同给药时，尼拉帕尼和抗 PD-1 的组合在BRCA熟练和BRCA缺陷肿瘤中均表现出协同抗肿瘤活性。有趣的是，通过尼拉帕尼单药治疗治愈的肿瘤小鼠在再次攻击相同的肿瘤细胞系后完全拒绝肿瘤生长，这表明在接受尼拉帕尼单药治疗的动物中可能建立免疫记忆。总之，我们的研究结果揭示了尼拉帕利的免疫调节作用，可能使肿瘤对免疫检查点阻断疗法敏感。
通过释放抗肿瘤免疫反应，靶向抑制性免疫受体的检查点抑制剂能够诱导前所未有的持久反应，在某些情况下，肿瘤完全消退，副作用可控然而，迄今为止观察到的临床益处是异质的，并且仅限于某些肿瘤类型（例如，黑色素瘤和 NSCLC）和患者群体（例如，MSI 高）。此外，很大一部分患者，即使是那些具有敏感肿瘤类型（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的患者，对免疫疗法也没有反应.为了扩展对更多疾病类型和更大患者群体的持久反应，迫切需要建立基于检查点抑制剂的组合策略，例如与能够建立有利的肿瘤免疫微环境的治疗剂组合。例如，当抗 PD-1/PD-L1 药物与化学疗法相结合时，临床上已经看到了有希望的活性，这可能会改变肿瘤微环境。除了直接的细胞毒性作用外，化疗药物被认为可以促进炎症性肿瘤微环境并增加肿瘤免疫原性。
除了在诱导肿瘤细胞死亡方面的作用之外，PARP 抑制剂在最近的工作中已被证明具有调节肿瘤免疫微环境的潜力。在BRCA1缺陷的卵巢同基因模型中，PARP 抑制剂他拉唑帕尼通过增加腹膜 CD8+ T 细胞和自然杀伤细胞的数量来诱导抗肿瘤免疫作用。在乳腺癌细胞系和异种移植模型中，无论BRCA状态如何，PARP 抑制都已显示出以肿瘤内在方式上调 PD-L1 表达。此外，两项研究还显示出增强的体内抗肿瘤作用当 PARP 抑制与检查点阻断相结合时。然而，尚未系统评估尼拉帕利与 PD-1 抑制剂联合使用的潜在益处以及相应的作用机制。
在这项研究中，我们研究了尼拉帕尼治疗对肿瘤微环境的影响，并评估了尼拉帕尼和抗 PD-1 治疗在BRCA缺陷和精通肿瘤模型中的联合益处。我们的研究结果表明，尼拉帕尼诱导 I 型和 II 型干扰素途径激活并增强肿瘤中的 T 细胞浸润。更重要的是，在多个临床前肿瘤模型中，尼拉帕尼联合抗 PD-1 治疗时观察到了协同抗肿瘤活性，而不管BRCA地位。有趣的是，在尼拉帕利敏感模型中观察到完全消退后的肿瘤排斥，表明尼拉帕利单药治疗可能建立免疫记忆。现在尼拉帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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