依鲁替尼Ibrutinib相关出血的病理生理学

　　虽然 Btk 在血小板信号传导中很重要，但 XLA 患者没有出血表型，这表明依鲁替尼（Ibrutinib）的靶向和脱靶效应都会导致出血加重。除了不可逆地抑制 Btk 外，依鲁替尼还抑制其他几种重要的细胞内分子用于血小板信号传导，包括 Tec（在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶），这是第一个发现的蛋白酪氨酸激酶 Tec 家族激酶。Btk 和 Tec 在临床相关浓度下都被依鲁替尼不可逆地抑制，IC50为 0.5和 78 nM，分别。 Btk 和 Tec 在几种血小板跨膜受体的下游信号传导中起作用，包括血小板胶原受体糖蛋白 VI (GPVI) 和 C 型凝集素样受体 2 (CLEC-2)。GPVI 负责继发于胶原蛋白和胶原蛋白相关肽暴露的血小板活化。XLA 患者的血小板轻度减少，但并未消除胶原蛋白激活。已经表明，在没有 Btk 的情况下，Tec 信号通过 GPVI 调节血小板激活，导致胶原蛋白介导的仅轻度缺乏激活。然而，同时缺乏 Btk 和 Tec 的小鼠血小板受到显着抑制，无法响应胶原蛋白或胶原蛋白类似物、胶原蛋白相关肽 (CRP)进行 Ca2+动员、聚集、颗粒分泌和扩散，尽管它们继续对二磷酸腺苷 (ADP) 的反应通常会聚集。这种效应似乎是剂量依赖性的，并已在临床上得到证实，因为服用依鲁替尼的患者胶原蛋白介导的血小板聚集减少，这与临床出血的发生相关。发现该效果在完全停药 2.5 天后部分逆转一周后逆转。有趣的是，有几篇关于 GPVI 先天性或后天性缺陷的报告，其中许多人与服用依鲁替尼的患者有相似的出血表型。

　　依鲁替尼还抑制 CLEC-2 的下游信号传导，CLEC-2 是一种依赖 Btk 和 Tec 信号传导的血小板跨膜受体。CLEC-2 已被证明在血小板粘附到受损内皮后可调节血栓稳定性。小鼠模型显示依鲁替尼可消除CLEC-2唯一已知的内源性配体podoplanin在血管内皮细胞和血小板中明显不存在，但在淋巴系统中含量丰富。沿着这些思路，podoplanin 已被证明在 I 型肺细胞、肾足细胞和淋巴管内皮细胞中高度表达，并且已显示 podoplanin-血小板相互作用是维持高内皮微静脉完整性所必需的。小鼠缺陷在 CLEC-2 信号蛋白中，在子宫内出现了杂乱无章的淋巴管和瘀点。目前尚不清楚依鲁替尼介导的 CLEC-2 信号抑制可能对人类的肺、肾或淋巴系统产生什么影响。

　　除了 GPVI 和 CLEC-2 介导的途径外，依鲁替尼还干扰血小板 GPIb 介导的血小板功能。已发现 Btk在体内血管性血友病因子 (vWF) 诱导的信号传导和 GPIb 依赖性血栓形成中是必不可少的。 GPIb 与 vWF 结合，有效地将血小板束缚在受伤的血管壁上，并刺激多个血小板通路和血小板细胞骨架[体外数据发现，在高剪切应力下，健康供体血液与依鲁替尼的预孵育降低了血小板与 vWF 的牢固粘附，同时保留了血小板滚动和 GPIb 的表达。 这种效应在临床上是相关的，因为与没有出血症状的患者相比，来自接受依鲁替尼治疗的出血表型患者的血小板在流动下与 vWF 的粘附程度最低。有人提出依鲁替尼对 vWF-GPIb 相互作用的抑制作用可以部分解释剪切应力升高的微血管系统出血的临床表型。

　　最后，体外实验表明，依鲁替尼还能抑制血小板对纤维蛋白原的粘附。通常，纤维蛋白原与整联蛋白 αIIbβ3 的结合通过引发外向信号作为血小板活化的正反馈来促进血小板粘附、扩散和凝块收缩。体外数据表明，依鲁替尼抑制 αIIbβ3 由外而内的信号通路，该通路已被证明与 Btk 相关最近表明，在体外使用两种依鲁替尼类似物对 Btk 的不可逆抑制会降低人血小板活化、Btk 的磷酸化、 P-选择素暴露，在纤维蛋白原上扩散，以及在剪切流条件下聚集。 此外，对非人类灵长类动物进行的依鲁替尼类似物的短期研究也显示体外血小板聚集的消除。

　　重要的问题包括为什么有些患者在服用依鲁替尼后不出血以及我们是否可以预测谁有出血风险。有几个因素可以解释报告的出血事件的变异性，包括剂量、疾病类型、其他抗血小板和抗凝剂的使用、血小板减少症的严重程度以及出血事件报告的跨试验变异性的差异。血小板对依鲁替尼的反应性的个体差异也是合理的。小型研究发现，服用依鲁替尼的患者对胶原蛋白或瑞斯托霉素介导的血小板聚集的抑制程度与出血有关。疾病相关血小板缺陷的变异性也可能起作用。例如，CLL 患者通常有不同程度的轻度血小板功能障碍，依鲁替尼可能会加剧这种功能障碍。一些作者提出，潜在的基线血小板异常与依鲁替尼相关效应之间的相互作用可能决定出血风险。

　　一项研究比较了 CLL 患者在基线和开始依鲁替尼后的凝血标志物，包括血小板功能测定 (PFA-110™)、vWF 活性和抗原、因子 VIII (FVIII) 水平和血小板聚集研究。增加基线 PFA-100 肾上腺素闭合时间可预测出血。FVIII 和 vWF 活性的基线水平在 CLL 患者中普遍较高，随后依鲁替尼降低。FVIII 和 vWF 活性在正常较低范围内的基线水平也预示着出血。作者认为，与 CLL 相关的促炎状态可能会导致 FVIII 和 vWF 水平升高，基线升高可提供一些防止出血的保护。现在依鲁替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。