卡博替尼Cabozantinib降低原代破骨细胞分化和活性

　　卡博替尼（Cabozantinib）在非细胞毒性浓度（0,3μM）中，根据对小鼠模型[其他临床前研究中，每3天（从0〜12天）。数据显示，与对照（DMSO）相比，卡博替尼治疗对破骨细胞分化具有显着抑制作用，减少了抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性破骨细胞的数量（p = 0.0145）。我们通过将单核细胞接种到涂有模拟骨基质的无机磷酸钙的孔中来评估卡博替尼治疗对破骨细胞活性的影响，然后评估由成熟破骨细胞产生的重吸收区域（凹坑）。我们发现卡博替尼显着抑制破骨细胞功能，降低其重吸收骨基质的能力（p = 0.0252）。

　　卡博替尼对成骨细胞的影响通过在分化方案的第 21 天至第 28 天以不同浓度（1 μM、3 μM 和 5 μM）处理细胞来评估。活体和死体分析表明，在这些剂量下，卡博替尼治疗没有细胞毒性作用;数据通过 MTT 测定确认（数据未显示）。碱性磷酸酶 (ALP) 强度（一种特定的成骨细胞标志物）没有显着差异或茜素红对骨基质沉积物染色，表明卡博替尼不抑制原代人成骨细胞分化和矿化的能力。

　　基因表达分析表明，卡博替尼显著向下调制破骨细胞标记物例如抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）（P = 0.006），组织蛋白酶K（P = 0.004）和核因子（RANK）（P = 0.001）的受体激活剂，但它不影响METALLOPROTEINASE-9(MMP-9) 表达，这是一种在活化的破骨细胞中高度表达的 IV 型胶原酶。

　　尽管我们没有发现卡博替尼治疗后成骨细胞矿化显着增加，但分子分析显示一些成骨细胞生成标志物显着上调，例如Runt 相关转录因子 2(RUNX2) (p = 0.003) 和OSTERIX(p = 0.015) ,骨钙素(OCN)的下调，而ALPmRNA 水平在处理过的破骨细胞中没有变化。核因子-kB 配体受体激活剂 (RANKL) 结合 RANK，促进破骨细胞分化和活性。骨保护素 (OPG) 是一种诱饵受体，可阻断 RANKL 并阻止 RANK 通路激活。RANKL/OPG 之间的平衡对于骨吸收调节至关重要。我们观察到卡博替尼影响 RANKL/OPG 比率，上调OPGmRNA 水平（p = 0.015）和降低RANKL表达（p < 0.001）。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。