口服索马鲁肽Semagalutide的疗效性也是非常不错

　　由于 DPP-4 降解导致人 GLP-1 的半衰期短，这对临床环境中的药物应用提出了挑战，因为临床环境中需要持续高且稳定的血浆水平。通过脂肪酸衍生与白蛋白的可逆结合是保护 GLP-1RA 免于在血浆中过早降解的一种方法，该方法用于开发利拉鲁肽和索马鲁肽（Semagalutide）。长链脂肪酸衍生化和氨基酸取代的特定位置可防止肽从 DPP-4 降解和肾过滤导致利拉鲁肽（13 小时）和索马鲁肽（165 小时）单次注射后的半衰期显着延长。

　　开发一种由亲水性大分子肽引起的索马鲁肽口服制剂的挑战是天然易受低 pH 值和胃/肠道酶的影响，以及胃肠道吸收不良。尽管 SNAC 增强肠道通透性的分子机制尚不完全清楚，但已证明使用 SNAC 来增加几种肽类激素的口服生物利用度，包括鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素、GLP-1RA 和肽 YY。重要的是，SNAC 已被 FDA 授予与维生素 B12 一起使用的安全状态。在健康和 T2D 受试者中单次和多次递增剂量的每日一次口服索马鲁肽的药代动力学研究表明，在稳态下，口服索马鲁肽与 300 mg SNAC 共同配制的半衰期约为 160 小时。最近，一项使用幽门结扎狗模型的机制研究表明，口服索马鲁肽的吸收主要通过胃中的跨细胞途径发生。作者的结论是SNAC通过中和低pH的微环境围绕所述片剂防止胃降解，导致横跨胃粘膜索马鲁肽的增加依赖于浓度的磁通。

　　一个更重要的问题是索马鲁肽的口服制剂是否与 GLP-1RA 的注射制剂一样有效。为了回答这个问题，已经进行了比较口服索马鲁肽和皮下利拉鲁肽或索马鲁肽的头对头研究。为期52周的第 3 期双盲随机对照试验 (PIONEER-4) 直接比较了每日一次口服索马鲁肽（剂量递增至 14 mg）和每日一次皮下注射利拉鲁肽（剂量递增至1.8 毫克）在 711 名 T2D 参与者中。平均年龄为 56±10 岁，BMI 33.0±6.3 kg/m2，HbA1c 8.0±0.7%，糖尿病病程 7.6±5.5 年，个体服用稳定剂量的二甲双胍（≥1,500mg或最大耐受），或没有 SGLT-2i。在第 26 周时，该研究表明，口服索马鲁肽和利拉鲁肽使 HBA1c 分别降低 1.2% 和 1.1%，表明口服索马鲁肽与成熟的利拉鲁肽注射液具有相似的升糖功效。此外，与利拉鲁肽 (-3.1 kg；p<0.01) 相比，口服索马鲁肽导致更好的体重减轻 (-4.4 kg)。然而，导致早期停用研究药物的不良事件在口服索马鲁肽 (11%) 中略高于利拉鲁肽 (9%)，这一差异未能达到统计学显着性。大多数停药是由于胃肠道不适。

　　尽管没有直接的头对头研究比较两种索马鲁肽制剂之间的比较，但 SUSTAIN-1 试验使用类似的研究设计和患者人群在 387 名 T2D 患者中评估了每周一次皮下注射索马鲁肽对安慰剂的疗效和安全性到 PIONEER-1。比较这两项独立研究，就血糖和体重影响以及导致过早停止治疗的不良事件而言，14 毫克/天的口服索马鲁肽与 0.5 毫克皮下索马鲁肽相似。

　　口服索马鲁肽的升糖作用至少与其他口服降糖药相当，甚至可能更好。考虑到它们对血糖、体重和心血管保护的影响，一类特定的口服降糖药 SGLT-2i 特别有趣。为期52周的 3 期开放标记随机对照试验 (PIONEER-2) 研究了 821 名在二甲双胍后需要第二种药物的 T2D 患者，并证明 14 mg 每日一次口服索马鲁肽优于 25 mg 每日一次恩格列净， HbA1c 降低。在第 52 周，口服索马鲁肽和恩格列净使 HbA1c 分别降低 1.3% 和 0.8%（p<0.001），体重分别降低 4.7 kg 和 -3.8 kg（p<0.05）。口服索马鲁肽(70.5%) 和empagliflozin (69.2%) 的不良事件比例相似，但口服索马鲁肽(11%) 提前终止试验产品的比例明显高于empagliflozin (4%)。

　　通常，DPP-4抑制剂被认为是安全的，其优点是耐受性好，副作用最小。作为单独使用二甲双胍或磺脲类药物 (PIONEER-3) 未控制的 1864 名 T2D 成人的附加疗法，在 26 周时，7 mg 和14 mg 每日一次口服索马鲁肽优于 100 mg 每日一次西格列汀，在HbA1c 和体重减轻（HbA1c 分别减少 -1.0 和 -1.3% 与 -0.8%；两种剂量的 p<0.01），体重下降-2.2和-3.1kg 与 -0.6 kg，分别为 (p<0.01)，而 3 mg 口服索马鲁肽不劣于西格列汀。有趣的是，经历至少 1 次不良事件的患者总体比例在治疗组中相似。与服用西格列汀的受试者 (5.2%) 相比，只有服用 14 mg 口服索马鲁肽的受试者发生了更大的不良事件，为 11.6%，主要是胃肠道，导致过早停药。

　　固定剂量的方法，尤其是高剂量的口服索马鲁肽，可能听起来不切实际，尤其是在日常临床实践中。灵活的剂量调整方法允许患者根据 HbA1c 和胃肠道耐受性 (PIONEER-7) 增加或降低药物剂量，旨在个体化优化每日一次口服索马鲁肽在不受控制的 T2D 成人中的疗效和安全性一种或两种口服降糖药，与 100 毫克/天的西格列汀相比。在这项研究中，9%、30% 和 59% 的参与者在第 52 周之前一直接受 3 毫克、7毫克和14毫克的每日一次口服索马鲁肽。与西格列汀相比，灵活剂量口服索马鲁肽组的 HbA1c 和体重降低显着更大（HbA1c 相对于基线的变化分别为 -1.3% 和 -0.8%；p<0.0001，体重变化分别为 -2.6 kg 和 -0.7 kg ; p<0.0001.) 然而，尽管其剂量调整灵活，但口服索马鲁肽组的总体不良事件和由于不良事件而提前终止试验药物的情况仍然较高。现在索马鲁肽的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。