普纳替尼ponatinib治疗慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性白血病

　　泛BCR-ABL1激酶抑制剂帕纳替尼ponatinib对未突变和突变的BCR-ABL1均表现出有效的活性，包括对预后不利的T315I突变。Ponatinib是迄今为止唯一获批的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有针对T315I突变的临床相关活性。根据标签，帕纳替尼ponatinib可用于任何阶段对达沙替尼和/或尼罗替尼耐药或不耐受(R/I)的慢性粒细胞白血病(CML)患者的二线或后线治疗。　

　　此外，普纳替尼被批准用于治疗所有治疗线中存在T315I突变的CML患者。Ponatinib还被批准用于治疗费城染色体阳性急性白血病(Ph+ALL)对达沙替尼是R/I且不适合伊马替尼的患者（即，用于三线治疗，因为达沙替尼仅被批准用于治疗伊马替尼或其他一线治疗），以及携带T315I突变的Ph+ALL患者，无论治疗线如何。　　

　　普纳替尼对通常由BCR-ABL1点突变引起的2GTKI耐药的患者非常有效。迄今为止，只有单个ATP结合位点突变T315M已被鉴定为对帕纳替尼ponatinib产生抗性。体外数据表明，一些涉及T315I的复合突变（在同一BCR-ABL1分子中≥2个突变，因此在同一克隆中）可能会影响对普纳替尼的敏感性和临床反应。　　

　　然而，使用新一代测序对慢性期CML(CP-CML)中大量预处理的CML患者进行的再分析未发现任何单一或复合突变始终赋予对帕纳替尼ponatinib耐药性。最近，一项对751名TKI耐药CML或Ph+ALL患者的常规基于下一代测序的BCR-ABL1突变筛查的前瞻性评估表明，复合突变在CP-CML中相对罕见，但可能与加速期或急变期相关CML(AP/BP-CML)和Ph+ALL。　　

　　T315I+E255V是该研究人群中唯一与普纳替尼耐药性持续相关的复合突变体。然而，也存在TKI耐药的BCR-ABL1独立机制，例如额外的染色体异常，这可能起重要作用。来自比较分析的证据表明，在2GTKI失败的CP-CML患者中，与序贯2GTKI治疗相比，帕纳替尼ponatinib的治疗反应可能高2倍。　　

　　帕纳替尼ponatinib的T315I导向活性对于处于风险中的不可移植患者、移植后复发患者和晚期CML患者尤其重要，作为异基因干细胞移植(alloSCT)的桥梁。Ponatinib在诱导第二个CP中具有活性。即使在SCT之后，这也显着改善了CML长期生存的前景。在欧洲骨髓移植注册与普纳替尼Ph+ALL和CML评估(PACE)临床试验之间的回顾性比较中，T315I突变型CP-CML中的普纳替尼与比alloSCT显着更长的总生存期(OS)相关。　　

　　因此，在这种情况下，普纳替尼可能是一种替代方案，特别是对于不适合SCT的老年患者或没有匹配供体的患者。但是，由于样本量通常较小，因此必须谨慎解释。最后，一旦实现主要细胞遗传学反应(MCyR)，最近批准将CP-CML患者的普纳替尼剂量从45毫克减少到15毫克可能会提高耐受性和毒性，同时还能保持疗效，因此可以代表对其他TKI不耐受的患者的有效替代方案。详情清扫码咨询：