前列腺癌是一种异质性疾病，但目前的治疗不是基于分子分层。我们假设具有 DNA 修复缺陷的转移性、去势抵抗性前列腺癌会对聚（二磷酸腺苷 [ADP]-核糖）聚合酶 (PARP) 与奥拉帕尼的抑制反应。前列腺癌是男性最常见的癌症，也是全世界男性癌症死亡的第六大原因。本病的患者间分子异质性已得到公认；然而，迄今为止的治疗尚未进行分子分层。鉴定预测性生物标志物以便为该疾病提供更精确的奥拉帕尼（olaparib）治疗将是有用的。
转移性、去势抵抗性前列腺癌可能具有干扰 DNA 修复的基因组畸变。这些畸变中的一些与对铂和聚（二磷酸腺苷 [ADP]-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂的敏感性有关，这表明用 PARP 抑制剂治疗可能会利用合成致死相互作用。PARP 参与 DNA 修复的多个方面，PARP 抑制剂奥拉帕尼（Lynparza，阿斯利康）最近已被批准用于治疗具有BRCA1/2突变的卵巢癌。
PARP 抑制对患有转移性、去势抵抗性前列腺癌和有害生殖系BRCA2突变的男性具有持久的抗肿瘤活性，这是一种与预后不良相关的疾病子集。我们假设奥拉帕尼在散发性转移性、去势抵抗性前列腺癌的 DNA 修复缺陷病例中具有抗肿瘤活性。在这项临床试验（TOPARP-A，前列腺癌中 PARP 抑制试验）中，我们使用奥拉帕尼治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性，从所有患者中获取新鲜的肿瘤活检样本，以进行生殖细胞和体细胞的生物标志物研究DNA，包括外显子组和转录组测序，以阐明与该疾病对 PARP 抑制的敏感性相关的基因组畸变（如果有）。
我们进行了一项 2 期试验，其中转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受了奥拉帕尼片剂的治疗，剂量为 400 毫克，每天两次。主要终点是反应率，定义为根据实体瘤反应评估标准 1.1 版的客观反应，或前列腺特异性抗原水平降低至少 50% 或循环中确认的降低肿瘤细胞计数从每 7.5 毫升血液 5 个或更多细胞到每 7.5 毫升少于 5 个细胞。对来自强制肿瘤活检的样本进行了靶向下一代测序、外显子组和转录组分析以及数字聚合酶链反应测试。
总共招募了 50 名患者；所有人都曾接受过多西他赛治疗，49 人（98%）曾接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗，29 人（58%）曾接受卡巴他赛治疗。可评估的 49 名患者中有 16 名有反应（33%；95% 置信区间，20 至 48），其中 12 名患者接受研究治疗超过 6 个月。下一代测序在可评估的 49 名患者中的 16 名 (33%)中发现了 DNA 修复基因（包括BRCA1/2、ATM、范可尼贫血基因和CHEK2）的纯合缺失、有害突变或两者。
在这 16 名患者中，14 名 (88%) 对奥拉帕尼有反应，包括所有 7 名BRCA2缺失患者（4 名双等位基因体细胞缺失，3 名生殖系突变）和 5 名ATM患者中的4 名畸变。生物标志物套件的特异性为 94%。贫血（50 名患者中的 10 名 [20%]）和疲劳（6 名 [12%]）是最常见的 3 级或 4 级不良事件，这些发现与之前对奥拉帕尼的研究一致。在前列腺癌对标准治疗不再有反应且 DNA 修复基因存在缺陷的患者中，使用 PARP 抑制剂奥拉帕尼进行治疗可产生高反应率。现在奥拉帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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